《European Journal of Internal Medicine》：MBL2 deficiency and IgA Nephropathy in transplant patients: Is complement inhibition always beneficial?
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IgA肾病肾移植患者MBL2基因型与血清MBL水平及移植物存活率的相关性研究。
艾玛·迪莱塔·斯蒂亚（Emma Diletta Stea）|弗朗切斯科·佩斯切（Francesco Pesce）|巴里葡萄干（Ighli di Bari）|罗萨娜·弗兰钦（Rossana Franzin）|米凯莱·罗西尼（Michele Rossini）|西蒙娜·西蒙娜（Simona Simone）|福斯塔·皮安科内（Fausta Piancone）|法比奥·萨卢斯蒂奥（Fabio Sallustio）|阿里安娜·德帕尔马（Arianna De Palma）|玛丽亚·安东尼埃塔·格里尼亚诺（Maria Antonietta Grignano）|保拉·庞特雷利（Paola Pontrelli）|玛丽莱娜·格雷戈里尼（Marilena Gregorini）|泰菲克·伊斯拉米（Tefik Islami）|特蕾莎·兰皮诺（Teresa Rampino）|朱塞佩·卡斯特拉诺（Giuseppe Castellano）|洛雷托·杰苏阿尔多（Loreto Gesualdo）
意大利帕维亚（Pavia）IRCCS圣马泰奥综合医院（Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo）肾脏病学、透析与移植科
摘要
IgA肾病（IgAN）是终末期肾病（End-Stage Renal Disease）的主要原因之一，肾脏移植是首选治疗方法，但治疗效果具有不可预测性和多样性。甘露糖结合凝集素（MBL）是凝集素途径（Lectin Pathway）的关键成分，其与IgAN相关，其水平过高或过低都可能加重疾病。MBL2基因的遗传变异会影响MBL的血清水平及其功能，从而可能影响移植结果。我们研究了64名IgAN移植受者的MBL2变异、MBL水平、补体系统激活情况与移植存活率之间的相关性，并评估了MBL2等位基因和delCFHR3–1状态的综合影响。携带MBL2"O"等位基因的患者血清MBL水平显著较低（p = 0.0013），无事件存活率也较低（p = 0.024），与野生型"A"等位基因携带者相比。这种缺陷与替代途径（Alternative Pathway, AP）活性增强有关，表明补体激活增强会促进移植物功能障碍。这些发现突显了AP在IgAN移植患者移植存活中的作用。因此，对delCFHR3–1和MBL2"O"等位基因进行基因分型以及评估MBL水平可以提供预后信息。识别高风险患者有助于制定个性化策略，例如针对特定的补体途径进行治疗，以改善移植后结局并延长移植物存活期，从而质疑在这一人群中完全抑制补体的普遍益处。
引言
免疫球蛋白A肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型，是终末期肾病（ESRD）的主要致病因素[1]。IgAN的临床进展差异很大，但据估计约有30%至40%的患者在初次诊断后的二到三十年内会发展为ESRD，这表明该疾病的慢性且常常进行性的特点[1,2]。对于发展为ESRD的患者，肾脏移植是最佳治疗策略，与长期透析相比，能显著提高生存率和整体生活质量[3]。
尽管移植具有益处，但IgAN患者的移植结果仍具有不确定性。IgA沉积物会在移植肾脏中复发，大约23%的患者在移植后15年内出现这种情况[5]。复发与移植物丢失的风险增加近四倍相关[5]。这种移植后的不可预测性源于复杂的免疫学、炎症和遗传因素，其中许多因素尚未完全明了[4,5]。
IgAN的典型特征是异常糖基化的IgA1在肾小球系膜中的沉积[1]。这些沉积物形成免疫复合物，引发局部炎症级联反应并导致肾脏损伤。这一损伤过程的核心是补体系统的激活[7]。有充分证据表明，替代途径（AP）和凝集素途径（LP）在IgAN的发病机制中起关键作用[6,7]。AP的作用尤为明显：C3/C3片段（C3a、C3b、iC3b、C3c、C3dg）和终端途径蛋白（C5a、C5b-9）在系膜中的沉积会加剧肾小球损伤，导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化[6]。这一认识推动了治疗创新，特别是补体因子B抑制剂（如Iptacopan）的研发和快速批准，这类抑制剂针对AP发挥作用[8]。III期APPLAUSE-IgAN试验的数据表明，Iptacopan显著降低了高风险患者的蛋白尿，预示着IgAN治疗的新时代[8,9]。
与AP不同，LP及其主要启动因子甘露糖结合凝集素（MBL）在IgAN的发病机制和进展中的确切作用仍存在争议。MBL是一种急性期蛋白，在识别病原体或受损宿主细胞上的特定碳水化合物结构时会触发LP激活[10]。这种结合事件会招募MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASPs），进而切割C4和C2，从而启动下游补体放大反应[10,6]。MBL的血清浓度存在显著个体差异，主要受MBL2基因内的遗传多态性影响。位于启动子区域的特定变异会影响转录活性，而外显子1内的单核苷酸多态性（SNPs）产生两种主要结构等位基因：野生型"A"等位基因编码完全功能的蛋白，而缺陷的“O”等位基因（包括B、C和D变异）（图1.A）则由于蛋白质折叠、稳定性和分泌受损而导致MBL量减少和功能缺陷[11]。
关于MBL在IgAN中的致病作用的研究结果存在矛盾[12,13]。一些队列研究将血清MBL水平升高和LP活性增强与更严重的组织学病变、更严重的蛋白尿以及肾功能加速下降联系起来[14]。相反，其他研究将MBL缺乏与不良的肾脏结果相关联[12]，表明MBL水平对疾病进程可能存在复杂的双向影响。ARTEMIS-IGAN试验（NCT03608033）（一项评估Narsoplimab（OMS721）的III期研究，Narsoplimab是一种旨在阻断LP激活的MASP-2抑制剂）清楚地揭示了这一矛盾[15]。与预期相反，接受Narsoplimab治疗的患者蛋白尿没有显著减少，导致试验提前终止[15]。这一意外结果挑战了LP抑制对IgAN普遍有益的简单假设，并重新引发了关于LP过度激活或抑制是否是疾病驱动因素的讨论。虽然补体系统在原发性IgAN中的作用已得到充分研究，但其对IgAN移植受者移植存活的影响尚未得到充分探讨[7]。我们的研究显示，缺乏delCFHR3–1的IgAN患者移植结果较差，表现为AP激活增强、CFHR1和C5b-9沉积增加以及细胞衰老和纤维化[16,17]。虽然LP改变与急性排斥风险增加有关[18]，但它们对IgAN移植后的具体影响仍不清楚。鉴于关于LP在原发性IgAN中作用的争议以及补体失调可能影响移植存活的潜在风险，我们研究了MBL2多态性，特别是“O”等位基因，是否会影响这一人群的移植结果。本研究旨在填补这一空白，为风险分层和个性化治疗提供见解。
研究患者、设计和数据收集
我们纳入了64名白人（高加索）IgAN患者，这些患者于1998年1月至2019年12月期间在我们的中心接受了肾脏移植。临床数据来自医院电子信息系统，包括人口统计学和基线特征、透析方式和类型、移植过程细节、诱导和维持免疫抑制措施、免疫并发症以及移植结果。
符合条件
患者队列和基线特征
我们的研究队列包括64名患者，平均移植后随访时间为131 ± 89个月。基因分析集中在MBL2基因（图1A）上，筛查了七个影响MBL表达和功能的启动子SNPs和三个外显子1变异。外显子1的SNPs通过损害其胶原样结构影响MBL的功能。根据这些变异对患者进行分层：35名（55%）仅携带野生型"A"等位基因，29名（45%）至少携带一个“O”等位基因（图1
讨论
IgAN是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型，是终末期肾病（ESRD）的主要致病因素[1]。尽管IgAN的临床进展差异很大，但仍有相当比例的患者（约30%至40%）在初次诊断后的二到三十年内不可避免地发展为ESRD，这凸显了该疾病的慢性且通常进行性的特点[1,2]。对于发展为ESRD的患者，肾脏移植是最佳治疗策略，与长期透析相比，可显著提高生存率和整体生活质量[3]。
尽管移植具有益处，但IgAN患者的移植结果仍具有不确定性。IgA沉积物会在移植肾脏中复发，大约23%的患者在移植后15年内出现这种情况[5]。复发与移植物丢失的风险增加近四倍相关[5]。这种移植后的不可预测性源于复杂的免疫学、炎症和遗传因素，其中许多因素尚未完全了解[4,5]。
IgAN的典型特征是异常糖基化的IgA1在肾小球系膜中的沉积[1]。这些沉积物形成免疫复合物，引发局部炎症级联反应和随后的肾脏损伤。补体系统的激活是这一损伤过程的核心[7]。有充分证据表明，替代途径（AP）和凝集素途径（LP）在IgAN的发病机制中起关键作用[6,7]。AP的作用尤为明显：C3/C3片段（C3a、C3b、iC3b、C3c、C3dg）和终端途径蛋白（C5a、C5b-9）在系膜中的沉积会加剧肾小球损伤，导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化[6]。这一认识促进了治疗创新，特别是补体因子B抑制剂（如Iptacopan）的研发和快速批准，这类抑制剂针对AP发挥作用[8]。III期APPLAUSE-IgAN试验的数据表明，Iptacopan显著降低了快速疾病进展高风险患者的蛋白尿，预示着IgAN治疗的新时代[8,9]。
与AP不同，LP及其主要启动因子甘露糖结合凝集素（MBL）在IgAN的发病机制和进展中的确切作用仍存在争议。MBL是一种急性期蛋白，在识别病原体或受损宿主细胞上的特定碳水化合物结构时会触发LP激活[10]。这种结合事件会招募MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASPs），后者会切割C4和C2，从而启动下游补体放大反应[10,6]。MBL的血清浓度存在显著个体差异，主要由MBL2基因内的遗传多态性决定。位于启动子区域的特定变异会影响转录活性，而外显子1内的单核苷酸多态性（SNPs）产生两种主要结构等位基因：野生型"A"等位基因编码完全功能的蛋白，以及缺陷的“O”等位基因（包括B、C和D变异）（图1.A），后者由于蛋白质折叠、稳定性和分泌受损而导致MBL量减少和功能缺陷[11]。
关于MBL在IgAN中的致病作用的研究结果存在矛盾[12,13]。一些队列研究将血清MBL水平升高和LP活性增强与更严重的组织学病变、更严重的蛋白尿以及肾功能加速下降联系起来[14]。相反，其他研究将MBL缺乏与不良的肾脏结果相关联[12]，表明MBL水平对疾病进程可能存在复杂的双向影响。ARTEMIS-IGAN试验（NCT03608033）（一项评估Narsoplimab（OMS721）的III期研究，Narsoplimab是一种旨在阻断LP激活的MASP-2抑制剂）清楚地突出了这一矛盾[15]。与预期相反，接受Narsoplimab治疗的患者蛋白尿没有显著减少，导致试验提前终止[15]。这一意外结果挑战了LP抑制对IgAN普遍有益的简单假设，并重新引发了关于LP过度激活或抑制是否是疾病驱动因素的讨论。虽然补体系统在原发性IgAN中的作用已得到充分研究，但其对IgAN移植受者移植存活的影响尚未得到充分探讨[7]。我们的研究显示，缺乏delCFHR3–1的IgAN患者移植结果较差，表现为AP激活增强、CFHR1和C5b-9沉积增加以及细胞衰老和纤维化[16,17]。虽然LP改变与急性排斥风险增加有关[18]，但它们对IgAN移植后的具体影响仍不清楚。鉴于关于LP在原发性IgAN中作用的争议以及补体失调可能影响移植存活的潜在风险，我们研究了MBL2多态性，特别是“O”等位基因，是否会影响这一人群的移植结果。本研究旨在填补这一空白，为风险分层和个性化治疗提供见解。
研究患者、设计和数据收集
我们纳入了64名经活检确诊为IgAN的白人（高加索）患者，这些患者于1998年1月至2019年12月期间在我们的中心接受了肾脏移植。临床数据来自医院电子信息系统，包括人口统计学和基线特征、透析方式和类型、移植过程细节、诱导和维持免疫抑制措施、免疫并发症以及移植结果。
符合条件
患者队列和基线特征
我们的研究队列包括64名患者，平均移植后随访时间为131 ± 89个月。基因分析集中在MBL2基因（图1A）上，筛查了七个影响MBL表达和功能的启动子SNPs和三个外显子1变异。外显子1的SNPs通过损害其胶原样结构影响MBL的功能。根据这些变异对患者进行分层：35名（55%）仅携带野生型"A"等位基因，29名（45%）至少携带一个“O”等位基因（图1
讨论
IgAN是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型，是终末期肾病（ESRD）的主要原因[1]。虽然肾脏移植提供了最佳的生存率和生活质量改善机会，但IgAN患者的移植结果仍具有不确定性[5]。补体系统，特别是AP，在IgAN的发病机制中起关键作用，促使了针对原发性肾病的靶向治疗（如补体因子B抑制剂）的研发[7,8]。然而，不同补体途径的作用仍需进一步探讨
资金来源
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助
数据可用性
本研究使用和/或分析的数据集可应要求向通讯作者索取。
