SREBP1调控的SCD1通过激活NRF2/GPX4通路保护视网膜色素上皮免受氧化损伤

《Experimental Eye Research》：SREBP1-Driven SCD1 Protects Retinal Pigment Epithelium from Oxidative Damage by Activating the NRF2/GPX4 Axis

该研究揭示SREBP1/SCD1代谢轴通过激活NRF2/GPX4信号通路，以oleic酸为介质清除ROS和抑制脂质过氧化，从而保护RPE免受氧化损伤，为AMD治疗提供新靶点。

　　

杨星宇|徐伟辰|谢航|郭晓宇|朱飞燕|邢一桥|陈长正

武汉大学人民医院眼科中心，中国湖北省武汉市解放路238号，430060

摘要

本研究揭示了固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）/硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）脂质代谢轴在保护视网膜色素上皮（RPE）免受氧化损伤中的关键作用。我们发现，在年龄相关性黄斑变性（AMD）患者组织和碘酸钠（SI）诱导的模型中，SCD1的表达水平下调，而其过表达能够增强细胞活力并减轻氧化损伤。从机制上来看，SCD1衍生的油酸激活了核因子红细胞2相关因子2（NRF2）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）信号通路，从而清除活性氧（ROS）并抑制脂质过氧化。值得注意的是，油酸通过这一途径也能缓解氧化应激，而无需直接促进细胞存活。这些结果不仅阐明了SCD1在AMD发病机制中的重要保护作用，还为开发针对视网膜变性的创新干预措施奠定了SREBP1/SCD1轴作为治疗靶点的基础。

部分内容摘录

引言

视网膜色素上皮（RPE）的损伤是年龄相关性黄斑变性（AMD）的一个特征性表现，尤其是干性AMD，占AMD患者的90%¹。RPE的主要功能之一是吞噬光感受器的外节细胞，这对维持视网膜稳态至关重要^{2, 3}。RPE细胞具有较高的代谢率和能量需求，因此特别容易受到光化学损伤⁴。

试剂和抗体

试剂和抗体的详细信息见补充材料中的表1。

Western Blot分析

Western Blot中的蛋白质条带强度通过ImageJ软件进行测定。每个目标蛋白质条带的总体密度被测量并归一化到同一泳道中的β-actin条带，然后将该归一化值除以对照组的平均归一化值（设为1），以获得相对蛋白质表达水平。

微阵列数据处理

关于AMD的数据集GSE135092来源于GEO数据库³³。

AMD患者、细胞模型和小鼠模型中SCD1的表达水平均下调

我们选择GSE135092作为数据来源，从黄斑区RPE/脉络膜组织数据中鉴定出329个差异表达基因（DEGs），比较了23名AMD患者和99名对照组（图1A-B）。随后将这些DEGs与铁死亡相关数据集FerrDb进行交叉分析，发现了6个相关基因（图1C-D）。在这6个基因中，SCD1因参与铁死亡过程、在脂质代谢中的重要作用以及在AMD文献中报道较少而引起了我们的关注。

讨论

光感受器外节细胞吞噬的胆固醇及其内源性胆固醇在RPE细胞中聚集，使得RPE细胞面临巨大的脂质处理压力⁴⁵。脂质代谢紊乱可能会在外部氧化刺激下增加ROS的产生和脂质过氧化⁴⁶，从而促进脂褐素的形成和玻璃膜疣的沉积^{6, 47}。然而，其背后的机制尚不清楚。铁死亡是一种由铁依赖性驱动的细胞死亡过程

CRediT作者贡献声明

邢一桥：验证、监督、概念构思。朱飞燕：监督、研究、概念构思。郭晓宇：方法学、数据管理。谢航：方法学、正式分析。陈长正：研究、概念构思。杨星宇：撰写初稿、验证、项目管理、方法学、研究、概念构思。徐伟辰：验证、方法学、研究

数据和材料的获取途径

支持本文结论的数据集可在GSE135092存储库（GEO访问查看器 (nih.gov）和FerrDb (zhounan.org）中找到。

利益冲突声明

杨星宇：无；徐伟辰：无；谢航：无；郭晓宇：无；朱飞燕：无；邢一桥：无；陈长正：无

披露事项

作者在本研究中没有利益冲突

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号：81271025）的资助

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

感谢GEO数据库和FerrDb提供的数据支持。同时感谢Figdraw（www.figdraw.com提供用于制作图形摘要的工具。