《Gynecologic Oncology Reports》：Cost effectiveness analysis of immunotherapy regimens currently approved in advanced or recurrent endometrial cancer: An analysis of the NRG-GY 018, RUBY, and DUO-E trials
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面对晚期或复发性子宫内膜癌免疫治疗方案的临床获益与高昂费用，本研究基于NRG-GY 018、RUBY和DUO-E试验数据，通过分区生存模型，对比分析了派姆单抗(Pembrolizumab)、度伐利尤单抗(Durvalumab)和多塔利单抗(Dostarlimab)联合化疗在错配修复缺陷(dMMR)与错配修复正常(pMMR)患者中的成本效益。结果表明，在dMMR患者中，派姆单抗成本效益最优，但所有方案均超过传统支付意愿阈值；pMMR患者从免疫治疗中获益较少且成本更高。研究为临床决策与卫生资源分配提供了重要的经济学证据。
子宫内膜癌是美国最常见的女性盆腔恶性肿瘤，每年约有66,000例新发病例。虽然早期患者通过手术治愈率高，但晚期或复发性患者的治疗则更具挑战性，传统上采用卡铂和紫杉醇的双药化疗，其总生存期约为37个月。自2023年以来，多项前瞻性随机试验结果公布，免疫检查点抑制剂联合化疗为这部分患者带来了新的希望，并相继获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准。其中，多塔利单抗(Dostarlimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)和度伐利尤单抗(Durvalumab)分别基于RUBY、NRG-GY 018和DUO-E试验的结果，被批准用于治疗错配修复缺陷(dMMR)和/或错配修复正常(pMMR)的晚期或复发性子宫内膜癌。
这些新疗法显著改善了患者的无进展生存期，例如在dMMR患者中，派姆单抗将疾病进展或死亡风险降低了70%。然而，癌症治疗，尤其是靶向和免疫治疗，是美国医疗成本的主要来源之一，预计到2030年将增加超过630亿美元。高昂的治疗费用给患者及其家庭带来了沉重的经济负担，有研究显示，42.4%的新诊断癌症患者在治疗仅2年后就耗尽了毕生积蓄。因此，在疗效明确的同时，评估这些创新疗法的成本效益，对于优化医疗资源分配、指导临床决策和制定报销政策至关重要。此前的研究尚未同时比较上述三种FDA批准方案的成本效益。本研究旨在基于当前FDA批准的适应症，系统评估将免疫疗法纳入晚期或复发性子宫内膜癌初始治疗的成本效益。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项基于分区生存模型的成本效益分析。研究主要采用了以下几种关键方法：首先，基于RUBY、NRG-GY 018和DUO-E三项关键临床试验以及FDA的可用数据，建立了分区生存决策模型，模拟晚期或复发性子宫内膜癌女性患者群体的临床轨迹。模型使用总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)曲线，将患者划分为无进展、进展后和死亡三种互斥健康状态。研究将模拟时间范围设定为5年，因为历史上超过70%的晚期或复发性子宫内膜癌患者会在此时间内复发。疗效以质量调整无进展生存生命年(QA-PFLYS)来衡量，以规避某些试验中因交叉治疗可能对总生存期数据造成的干扰。成本数据来源于Redbook Micromedex定价，并根据通货膨胀调整至2024年美元价值。增量成本效益比(ICER)以每获得一个QA-PFLYS所需的2024年美元成本表示。研究假设支付意愿阈值为100,000美元/QA-PFLYS。模型使用TreeAge Pro 2024软件构建和分析。此外，研究还对关键模型参数（如治疗方案成本、应答率、毒性处理成本和健康效用值）进行了单向敏感性分析和概率敏感性分析（蒙特卡洛模拟），以评估结果的稳健性。
3. 结果
3.1. dMMR患者
对于dMMR肿瘤患者，在化疗基础上加用免疫疗法提高了质量调整无进展生存年。派姆单抗、多塔利单抗和度伐利尤单抗的增量有效性分别为1.385年、1.053年和0.907年。单纯化疗仍是成本最低的选择。基于QA-PFLYS计算，派姆单抗、度伐利尤单抗（2年维持）和多塔利单抗的ICER分别为217,713美元、262,087美元和451,750美元。如果多塔利单抗维持治疗从3年缩短至2年，其ICER可降至314,983美元。
3.2. pMMR患者
对于pMMR肿瘤患者，派姆单抗的增量有效性为0.960年，ICER为250,535美元。多塔利单抗的增量有效性仅为0.283年，其ICER高达1,349,776美元；若维持治疗缩短至2年，ICER为1,039,398美元。这表明免疫疗法在pMMR人群中的成本效益远低于dMMR人群。
4. 敏感性分析
单向敏感性分析显示，为了使各方案在100,000美元的支付意愿阈值下具有成本效益，药物的每周期成本需要大幅降低。例如，对于dMMR人群，派姆单抗的成本需降至7,511美元/周期，多塔利单抗需降至2,253美元/周期，度伐利尤单抗（2年维持）需降至2,714美元/周期。对于pMMR人群的多塔利单抗，则无法计算出具有成本效益的成本点。蒙特卡洛敏感性分析预测了模型的可靠性，龙卷风图显示免疫疗法的成本和持续时间是各药物ICER的主要驱动因素。
5. 讨论
5.1. 结果总结
本成本效益分析发现，与单纯化疗相比，加用免疫疗法虽能显著改善dMMR患者的PFS，但成本也大幅增加。在当前成本下，所有方案的ICER均超过传统的支付意愿阈值。相比之下，派姆单抗比多塔利单抗或度伐利尤单抗更具成本效益。多塔利单抗较高的增量成本似乎主要来自额外一年的维持治疗。
5.2. 背景下的结果
本研究与其他相关研究进行了对比。例如，Coleman等人的研究使用终身时间范围，报告了不同的ICER值，但由于长期随访数据有限，终身成本效益难以预测。其他使用马尔可夫模型的研究也报告了不同的结果，部分差异可归因于模型假设和生存曲线外推方法的不同。研究还讨论了支付意愿阈值的历史演变，并指出对于抗癌新药，可能需要考虑更高的阈值。此外，RUBY、GY-018和DUO-E试验中维持治疗的持续时间不同（多塔利单抗3年、派姆单抗2年、度伐利尤单抗直至进展），这可能是导致ICER差异的一个重要因素。目前免疫检查点抑制剂的最佳维持治疗时长尚未确立。
5.3. 优势与局限性
本研究的优势在于首次同时比较了所有三种FDA批准的、用于晚期或复发性子宫内膜癌的免疫联合化疗方案，并分别评估了dMMR和pMMR人群，最能反映这些药物在真实世界中的应用情况。研究采用的分区生存模型在长期随访数据有限的情况下，比马尔可夫模型需要的假设更少。局限性包括：模型基于已发表的试验结果，需要关于健康效用状态和毒性的假设，这可能无法完全反映真实世界结果；5年模拟时间范围内的随访数据尚未完全成熟；各试验的入排标准不同可能限制跨试验比较；未分析pMMR患者其他治疗方案（如派姆单抗联合仑伐替尼）的成本效益。
6. 结论
本研究模型发现，在各自获批的人群中，派姆单抗比度伐利尤单抗和多塔利单抗更具成本效益，但所有方案均超过了传统的支付意愿阈值。尽管如此，免疫疗法在该人群中的益处是显著的，尤其是在dMMR患者中，值得使用。pMMR肿瘤患者似乎从免疫疗法中获益较少且成本更高。这项研究证明了为新型疗法确定最佳维持治疗时长以及引入成本缓解策略的必要性。该研究为临床医生、政策制定者和支付方在晚期子宫内膜癌治疗方案的权衡决策中提供了关键的经济学证据，强调了在追求疗效突破的同时，必须关注治疗的可负担性和卫生资源的可持续性。
