Nature：癌细胞通过ATF4–LCN2轴实现免疫逃逸

纽约大学朗格尼医学中心等机构的研究人员发现，应激癌细胞产生的一种蛋白质有助于肺部和胰腺肿瘤逃避免疫系统。这项研究成果于2月18日发表在《Nature》杂志上，表明ATF4–LCN2轴在抑制抗肿瘤免疫反应中发挥作用。

　　

免疫检查点抑制剂已彻底改变癌症治疗格局，成为多种癌症的一线疗法。然而，许多实体瘤对标准方案的免疫检查点抑制剂无应答。因此，有必要深入了解癌症免疫逃逸的机制。

癌细胞通过激活整合应激反应（ISR）来适应压力并抵抗治疗，该机制让细胞能够在营养匮乏等应激条件下存活。癌细胞因异常激进的增殖模式，处于持续应激状态，其ISR通路长期处于激活状态。

ISR信号汇聚于转录因子ATF4，该因子调控与代谢适应、生存和生长相关的转录程序。不过，ISR-ATF4轴是否影响抗肿瘤免疫反应仍然未知。

纽约大学朗格尼医学中心等机构的研究人员发现，应激癌细胞产生的一种蛋白质有助于肺部和胰腺肿瘤逃避免疫系统。

这项研究表明，阻断脂质运载蛋白2（LCN2）功能的药物能够让免疫系统靶向肿瘤细胞，从而减缓小鼠体内癌细胞的生长。这些药物让侵袭性癌症对免疫疗法更加敏感。

研究成果于2月18日发表在《Nature》杂志上，表明ATF4–LCN2轴在抑制抗肿瘤免疫反应中发挥作用。

研究人员发现，ATF4指示细胞释放LCN2，以逃避免疫系统的攻击。LCN2传递ATF4的信号，促使巨噬细胞进入“免疫抑制”模式，从而阻止杀伤性T细胞进入肿瘤。

共同通讯作者、纽约大学朗格尼医学中心的Thales Papagiannakopoulos博士表示：“应激的癌细胞已学会通过LCN2发出求救信号，使其免受免疫系统的攻击。”

研究人员指出，ATF4在癌细胞内部发挥作用，而LCN2则释放到细胞外，更容易被药物靶向。因此，他们设计了一种抗体疗法，通过结合并阻断LCN2，使其无法操纵巨噬细胞，进而让T细胞重新进入肿瘤。

研究团队之后对小鼠进行基因改造，使其既患癌症又缺乏LCN2。他们发现肿瘤的生长速度减慢了。这种效应只发生在免疫系统正常的小鼠身上，表明LCN2的重要功能在于阻止免疫系统对肿瘤的攻击。

接下来，研究人员检测了100多名肺癌患者和30名胰腺癌患者的肿瘤样本。高表达LCN2的患者中位生存期仅为52个月，而低表达患者的中位生存期为79个月。

当小鼠接受阻断LCN2的抗体治疗时，肿瘤区域涌入大量T细胞并出现萎缩。将LCN2抗体与现有的免疫治疗药物联合使用效果更佳，延长了患有侵袭性肺癌的小鼠的生存期。

共同通讯作者、纽约大学朗格尼医学中心的Shohei Koide教授表示：“我们的研究结果为开发以LCN2为靶点的治疗方法提供了明确的理论依据。我们还想探索这种机制是否在其他对免疫疗法产生耐药性的癌症类型中同样有效。”