《American Journal of Preventive Cardiology》：Polygenic Risk Scores Enhance LDL Cholesterol–Based Risk Stratification for Coronary Artery Disease
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本研究致力于破解冠心病（CAD）精准预防的临床决策难题。研究人员通过分析UK Biobank与《All of Us》两大队列数据，评估了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与CAD多基因风险评分（PRS）对CAD风险的联合作用。结果表明，具有中高水平LDL-C和高遗传风险（PRS）的个体，其CAD风险可媲美甚至超过重度高胆固醇血症（LDL-C≥190 mg/dL）患者。这提示在临床风险分层中整合PRS，能为识别更需预防性治疗的高危人群提供关键依据。
心脏病是全球成年人过早死亡的首要原因，而冠状动脉疾病（CAD）是其最主要的类型。目前，临床医生主要依赖评估患者未来10年发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的临床评分工具来识别高危人群，并进行针对性的预防干预。然而，这些广泛使用的风险预测模型虽然纳入了越来越多的临床风险因素，却有一个关键信息至今未被纳入考量：那就是每个人与生俱来的遗传易感性。这就好比在预测一场风暴的破坏力时，我们仔细测量了风速、气压，却忽略了大楼本身的结构强度。遗传风险，正像是那座大楼的“基因图纸”。
近年来，多基因风险评分（PRS）技术的出现改变了这一局面。它能将人类基因组中成千上万个与疾病风险相关的微小遗传变异整合成一个单一的量化指标，从而有意义地评估个体患CAD的遗传风险。研究显示，CAD的PRS能够提供独立于传统临床风险因素的预测价值。尽管PRS在临床上已越来越容易获取，但一个核心的临床难题依然悬而未决：如何将其整合到日常的临床决策中？特别是，它该如何与最经典的心血管风险标志物——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即常说的“坏胆固醇”）——协同使用？
现行的临床指南通常建议，当一个人的LDL-C水平达到或超过190 mg/dL（即患有严重高胆固醇血症，Severe Hypercholesterolemia, SH）时，无论其他风险因素如何，都应启动降脂治疗。但那些LDL-C只是中度升高（例如在130-190 mg/dL之间），却携带着高遗传风险的人呢？他们的风险是否也足以高到需要同等强度的干预？为了解决这个问题，并探索PRS指导下的动态LDL-C治疗阈值，研究人员开展了一项大规模队列研究，相关论文发表在《American Journal of Preventive Cardiology》上。
研究人员为了开展这项研究，主要运用了以下几项关键技术方法：首先是利用了两个大型生物医学队列的数据，即英国的UK Biobank（约50万人）和美国的《All of Us》研究计划（一个注重人群多样性的美国纵向队列），从中筛选出无基础CAD、卒中或糖尿病的参与者进行分析。其次，研究采用了基因组范围的多祖先多基因风险评分（GPSMult）来量化每位参与者的CAD遗传风险，该评分在多种族人群中均表现出色。在统计分析方法上，研究使用Cox比例风险模型（针对UK Biobank的长期随访数据）和逻辑回归模型（针对《All of Us》的较短随访数据），通过联合分层（将参与者按LDL-C水平和PRS百分位数分组）和事后两两Wald检验，系统评估了不同LDL-C×PRS组合的风险相对于传统SH阈值的差异。
3.1.1. 基线特征
在主要分析队列UK Biobank中，257,158名参与者接受了中位13.5年的随访，其中13,886人（5.4%）在此期间罹患CAD。基线数据显示，与未患CAD者相比，最终患病者年龄更大、男性更多、吸烟者比例更高、体重指数（BMI）、血压、总胆固醇、LDL-C、甘油三酯以及CAD PRS百分位数的平均值均显著更高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，即“好胆固醇”）水平则更低。
3.1.2. LDL-C和CAD PRS对CAD风险的单独效应
单独来看，LDL-C水平越高，CAD风险越高。与LDL-C <100 mg/dL的参考组相比，LDL-C在100-130、130-160、160-190以及≥190 mg/dL组别的风险比（HR）分别为1.20、1.43、1.62和1.81，呈现明确的剂量-反应关系。同样，CAD PRS越高，风险也越高。与PRS处于最低50百分位的组相比，PRS在50-70、70-80、80-90以及90-100百分位组对应的HR分别为1.32、1.49、1.78和2.19。
3.1.3. 联合LDL-C和PRS分层对CAD风险的主要分析
研究最核心的发现来自于将LDL-C与PRS联合分析。结果显示，CAD的遗传风险可以与LDL-C的风险“等效互换”。具体而言，在UK Biobank中：
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当个体的CAD PRS处于最高十分位（90-100百分位）时，即使其LDL-C水平仅为100-130 mg/dL，其CAD风险（HR=1.86）已与SH（LDL-C≥190 mg/dL， HR=1.81）基准组的风险无显著差异。
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对于PRS在80-90百分位的个体，当LDL-C达到130-160 mg/dL时，风险（HR=1.80）即与SH基准相当。
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对于PRS在70-80百分位的个体，当LDL-C达到160-190 mg/dL时，风险（HR=1.97）也与SH基准相当。
更有甚者，当PRS处于最高十分位且LDL-C在130-160 mg/dL（HR=2.55）或160-190 mg/dL（HR=2.84）时，其CAD风险甚至显著超过了SH基准组的风险。总体而言，这些具有中度LDL-C升高和高PRS、风险与SH相当或更高的个体，约占研究总人群的14.8%。
3.1.4. 亚组分析
研究还在非欧洲裔人群和按年龄分层的亚组中进行了分析。在非欧洲裔人群（样本量较小）中，风险模式与总体人群基本一致。在年龄分层分析中发现，风险相当的LDL-C×PRS组合范围会随着年龄增长而扩大，这表明年龄与LDL-C、PRS的效应存在交互作用，PRS在年轻人群中识别早期高危个体的价值可能更大。
3.1.5. 敏感性分析
研究人员进行了多项敏感性分析，包括调整而非排除服用降脂药者、使用包含患病病例的逻辑回归模型、以及重新定义SH基准组，结果均证实了主要分析发现的稳健性。
3.2. 在《All of Us》中的外部验证
研究在《All of Us》队列（67,668人）中进行了外部验证。尽管该队列随访时间较短，分析方法有所调整，但结果与UK Biobank高度一致。同样识别出了LDL-C在100-130 mg/dL且PRS≥80百分位、130-160 mg/dL且PRS≥80百分位、以及160-190 mg/dL且PRS≥70百分位的人群，其CAD风险与SH基准组无显著差异。
本研究的主要结论与讨论部分深刻阐述了其发现的意义。研究发现，具有较高CAD PRS的个体，在逐渐降低的LDL-C浓度水平上，即可达到与SH患者相当的CAD风险。这为建立“CAD PRS调整的动态LDL-C治疗阈值”提供了直接证据。具体而言，研究支持考虑（有待进一步评估）以下用于原发性预防的阈值：对于PRS高于70百分位的个体，LDL-C阈值为160 mg/dL；对于PRS高于80百分位的个体，阈值为130 mg/dL；对于PRS高于90百分位的个体，阈值可低至100 mg/dL。
这些发现与先前的研究相互印证，但本研究通过更精细的PRS分层，提供了可用于临床决策的量化“列线图”。研究同时谨慎地指出，识别出风险与SH相当的群体，并不直接等同于证明他们能从降脂治疗中获得与SH患者同等的绝对风险降低收益。不过，已有的临床试验数据（如WOSCOPS和ODYSSEY OUTCOMES试验）强烈暗示，具有高PRS的个体，无论其基线LDL-C水平高低，都可能从降脂治疗中获得不成比例的更大绝对获益。因此，即使在没有明确治疗等效性证据的情况下，识别这些高危人群本身对于预防和风险沟通也具有重要价值。
讨论也坦诚了本研究的局限性，包括两个队列在随访时间、LDL-C测量方法上的差异，观察性研究固有的残余混杂，以及尽管使用了多祖先PRS，但在非欧洲裔人群中预测效能仍有衰减、样本量不足等问题。此外，本研究仅聚焦于LDL-C这一条治疗路径，未来需要进一步评估PRS与糖尿病、高ASCVD风险等其他主要治疗指征的交互作用。
总而言之，这项研究揭示了一个关键群体：约占人群14.8%、具有中度LDL-C升高和高遗传风险的个体，他们承载着与重度高胆固醇血症患者相当的冠心病风险。这强烈提示，将多基因风险评分整合进临床实践，有望实现更精准的风险分层，帮助识别出那些在传统LDL-C阈值下被低估、却同样亟需积极干预的“隐匿性”高危人群，从而推动冠心病预防迈向真正的精准医学时代。
