《American Journal of Preventive Cardiology》：Maternal Cardiometabolic Health and the Role of GLP-1 Receptor Agonists from Preconception to Postpartum: A Review of Evidence and Opportunities
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这篇综述深入探讨了心血管疾病（CVD）作为孕产妇主要死因的严峻现状，聚焦于不良妊娠结局（APOs）带来的长期心脏代谢风险。文章系统评估了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在非妊娠人群中已证实的减重、控糖、降脂及心血管获益，并分析了其潜在应用于育龄期女性（尤其是孕前体重优化和产后代谢恢复）的机遇与证据缺口。目前，GLP-1 RAs在孕期和哺乳期禁用，但将其作为心脏代谢风险降低的预防策略，在孕前和产后期窗展现出广阔前景，同时面临着安全性和有效性的数据空白。
心血管疾病（CVD）是导致全球孕产妇死亡的首要原因。不良妊娠结局（APOs），如先兆子痫和妊娠期糖尿病（GDM），会带来显著的长期心脏代谢风险，然而针对孕前和产后时期的预防策略仍然有限。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在非妊娠人群中已显示出在减轻体重、控制血糖和血脂以及降低心血管风险方面的显著益处，但其对围产期心血管疾病风险增加的女性心脏代谢健康的影响尚未明确。
肥胖、不良妊娠结局与长期心血管风险
肥胖是育龄女性中常见且可改变的心血管疾病危险因素。在美国，约48%的20至39岁女性符合超重或肥胖标准。肥胖与胰岛素抵抗、全身性炎症、内皮功能障碍、高血压和血脂异常相关，所有这些因素甚至在受孕前就共同构成了高危的母体心血管状况。孕前肥胖是APOs的明确风险因素，显著增加不良母婴结局及终身心血管风险。APOs（如GDM、妊娠期高血压、先兆子痫）现已不再被视为孤立的产科事件，而是未来慢性疾病（包括高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管病、心力衰竭、慢性肾病、中风和血管性痴呆）的风险调节因素。
产后研究显示，超过70%的女性在产后一年体重保持或增加，37%的女性体重保留≥5公斤。产后体重滞留与心血管风险恶化相关，包括胰岛素抵抗、血脂异常、血压升高和代谢综合征。它还与后续妊娠中APOs风险增加相关。这些在孕前和产后的发现强调了肥胖、APOs和心血管疾病之间的相互关联性，突出了生殖健康与心脏代谢健康之间的联系。
当前孕前和产后肥胖的管理策略
主要的国际产科协会一致认为，孕前体重优化是改善母婴结局的关键策略。生活方式干预（包括热量限制、增加体力活动和行为改变）被一致推荐为首选策略。然而，尽管被认为是管理的基石，生活方式干预在育龄女性中实现有意义的减重和代谢改善方面效果有限。
孕前管理
针对孕前生活方式干预的随机试验显示出有限的成功。例如，FIT-PLESE试验表明，与标准护理相比，强化生活方式咨询能带来适度但具有临床相关性的体重减轻，平均减重基线体重的7%，但总体妊娠率未显著改善。PREPARE试验评估了行为健康教练对300名孕前女性的影响，干预组实现了更大的孕前体重减轻，但该组在妊娠期间经历了更大的总体妊娠期体重增加。同样，荷兰的LIFEstyle研究显示，经过6个月的饮食调整和体育活动计划，肥胖女性平均体重减轻3.1公斤。然而，长期随访（5.5至6年）显示，BMI或身体成分无显著差异，表明仅靠生活方式改变难以实现持续的体重减轻。
对于计划怀孕的女性，由于各种药物的致畸性担忧，减肥的药物治疗选择有限。奥利司他是少数被FDA批准用于计划怀孕女性的抗肥胖药物之一，但与生活方式干预结合使用时，其应用常因胃肠道副作用而受限。减重手术仍然是实现显著减重和降低代谢风险的最有效长期策略，但适用标准仅限于重度肥胖（BMI > 40 kg/m2）或伴有合并症的中度肥胖（BMI > 35 kg/m2）患者，且术后通常建议等待12至24个月再怀孕。
产后管理
将生活方式干预在孕前取得的有限且常为短暂的成功转化到产后时期已被证明更具挑战性。在早期的PPWR研究中，生活方式干预（包括模块、辅导、饮食和活动手册以及在线减肥计划会员资格）在产后6-12个月时，平均比常规护理多减少PPWR 1-3公斤。然而，新的数据凸显了在产后时期实现减重的挑战。迄今为止规模最大的产后随机试验LIVING试验显示，接受文化定制生活方式计划的女性在预防进展为2型糖尿病或实现有意义的体重减轻方面与常规护理组无显著差异。同样，LIFE-Moms试验中，社会经济地位处于劣势的女性接受结构化、家庭为基础的生活方式计划后，仅在12个月时妊娠期体重增加有小幅减少，心脏代谢结局无差异。所有研究中，产后干预的依从性均不理想。这些发现凸显了生活方式干预的价值，但也表明其本身可能不足以优化结局。
GLP-1激动剂：机制、在降低心血管风险中的作用及当前安全性数据
GLP-1是一种内源性肠道激素，可刺激胰岛细胞分泌胰岛素，产生被称为肠促胰岛素效应的降糖作用。GLP-1激动剂通过增强胰岛素分泌、延迟胃排空、通过中枢机制抑制食欲、改善饱腹感和促进β细胞增殖来模拟这一作用。虽然最初是为2型糖尿病的血糖控制而开发，但GLP-1激动剂在促进减肥、降低进展为2型糖尿病的风险以及降低糖尿病和非糖尿病非妊娠人群的心血管风险方面已显示出疗效。
针对2型糖尿病患者的心血管结局试验显示，GLP-1激动剂能显著降低主要不良心血管事件（MACE）的风险。这些益处可能由改善的血糖控制、体重减轻和抗炎机制介导。STEP和SCALE试验分别评估了司美格鲁肽和利拉鲁肽在伴有或不伴有2型糖尿病的个体中的效果，证明了每种药物均能带来显著的体重减轻。这些发现为SELECT试验的设计提供了依据，该试验对患有超重或肥胖且已知心血管疾病的非糖尿病患者进行了3-5年随访，报告称与安慰剂相比平均体重减轻9.4%，MACE风险降低20%。重要的是，回顾性分析显示，女性比男性经历了更大的体重减轻，突显了治疗反应方面潜在的性别差异。
除了血糖控制外，GLP-1激动剂还具有多种不依赖于体重的额外心血管效应。虽然降压作用主要由体重减轻介导，但其他机制包括通过抑制近端肾小管钠氢交换子促进尿钠排泄、增强一氧化氮介导的血管舒张、减轻血管炎症以及对内皮功能产生有利影响。这些机制对于有APOs病史的个体可能特别相关。
尽管主要的GLP-1激动剂研究强调了其在心脏代谢方面的益处，但所有试验均排除了怀孕、哺乳或计划怀孕的个体，这在关键生殖时期的安全性和有效性方面造成了关键的知识空白。由于动物研究显示GLP-1激动剂可能通过胎盘并对胎儿造成潜在伤害（包括胎儿生长受限和先天畸形），因此未获批准在孕期使用。美国FDA关于司美格鲁肽、替尔泊肽、艾塞那肽、阿必鲁肽和利司那肽的标签均提及胚胎-胎儿毒性。内分泌学会和欧洲内分泌学会的专家指南建议在尝试怀孕前至少两个月停用司美格鲁肽，在受孕前停用所有GLP-1激动剂，并在治疗期间采取避孕措施。
关于围受孕期GLP-1暴露的大型队列研究迄今未显示主要先天畸形风险显著增加，但这些研究受到缺乏详细血糖控制数据和其他妊娠结局数据的限制，证据不足以支持在孕期常规使用。
GLP-1激动剂：降低母体心脏代谢风险的新兴证据
肥胖、胰岛素抵抗和全身性炎症是APOs和心血管疾病共同的病理生理特征，也是GLP-1激动剂的关键治疗靶点，这推动了人们对其在整个生殖阶段应用的兴趣日益增长。
孕前使用
GLP-1激动剂疗法在育龄女性中的适应症已扩展到与多囊卵巢综合征和女性肥胖相关性腺功能减退相关的不孕症。在这些人群中，GLP-1激动剂持续改善了雄激素谱、月经规律性、排卵率和自然妊娠率。然而，关于孕前使用GLP-1激动剂在降低APOs风险方面的数据有限。一项回顾性队列研究发现，在怀孕前24个月内开具GLP-1激动剂处方的女性与未使用者相比，APOs风险较低，尤其是在受孕前使用≥12个月的女性中。类似地，最近一项队列研究发现，在孕前一年内或孕早期因孕前糖尿病或体重管理而暴露于GLP-1激动剂的女性，两组患妊娠期高血压疾病的风险均降低。最后，最近一项针对使用GLP-1激动剂进行体重管理的女性的研究发现，在受孕前或孕早期停药与更大的妊娠期体重增加以及更高的早产、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病发生率相关。
产后使用
产后时期为长期心血管疾病预防提供了一个关键窗口期，尤其对于有APOs或PPWR病史的女性。初步研究表明，GLP-1激动剂可能有助于解决产后背景下的肥胖和糖调节异常问题。在目前唯一一项针对产后女性的GLP-1激动剂疗法试验中，153名既往有妊娠期糖尿病史且口服葡萄糖耐量试验异常的参与者被随机分配接受二甲双胍联合或不联合利拉鲁肽治疗。84周后，联合治疗组在体重减轻、血糖控制和血脂控制方面取得了更大改善。
当前围受孕期的临床指导
尽管GLP-1激动剂在减重和心血管获益方面前景广阔，但其在计划怀孕、已怀孕或正在哺乳的个体中的使用仍存在相当大的不确定性。证据仍然局限于回顾性队列、观察性研究和小型临床试验。风险和益处可能因暴露时间、代谢状况和生殖阶段而异，在将这些药物用于这些人群之前，需要进一步研究。
孕前使用和意外暴露
美国糖尿病协会和内分泌学会目前建议在尝试怀孕前至少两个月停用GLP-1激动剂。这些指南强调，可能需要几个月的时间来实现药物清除并在怀孕前达到孕前血糖目标。无论是否有怀孕计划，服用GLP-1激动剂的有生育能力的个体都应使用有效的避孕措施。然而，由于美国约有40%的妊娠是计划外的，意外的胎儿暴露仍然可能发生。尽管有限的数据尚未显示先天畸形风险增加的信号，但应告知患者，现有证据不足以预测潜在的不良影响。
产后治疗
产后使用GLP-1激动剂的情况正在迅速增加，大多数使用者使用该药的主要适应症是减重而非血糖控制。如前所述，关于药物进入乳汁的数据有限，因此在哺乳期使用是禁忌的。在产后时期启动或恢复GLP-1激动剂治疗的决定应个体化，需考虑代谢适应症、哺乳状态、避孕措施使用、家庭计划以及替代或补充方案。
不确定性领域和临床局限性
GLP-1激动剂在育龄女性中的使用存在显著的不确定性，涉及耐受性、肌肉质量变化、孕前停药的影响以及成本障碍。理解这些知识缺口对于指导该领域未来的研究至关重要。
耐受性
除了动物模型中描述的潜在胎儿风险外，GLP-1激动剂的胃肠道副作用（特别是恶心和呕吐）可能加剧早孕反应症状。关于在胎儿发育关键时期体重减轻可能导致胎儿生长受限的担忧尚未在人类数据中观察到，但这尚未得到前瞻性研究。在关键的GLP-1激动剂试验中，大约20-40%的体重减轻归因于去脂体重，包括骨骼肌。骨骼肌质量的损失可能会影响满足妊娠期代谢需求的能力。先前的研究已将妊娠期不活动或卧床休息导致的肌肉流失与母体功能失调、妊娠期糖尿病和体重增加不足联系起来。然而，孕期故意减少去脂体重的生理效应尚不清楚。此外，与GLP-1激动剂治疗相关的热量摄入减少引起了关于哺乳的理论性担忧，因为充足的热量、蛋白质和必需脂肪酸摄入对于支持乳汁分泌至关重要。
停药时机和长期使用
受孕前停用GLP-1激动剂的最佳时机仍不确定。最近一项研究发现，在受孕前或孕早期停药与妊娠期体重增加、早产、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病发生率升高相关。相反，另一项研究在孕前糖尿病人群中未观察到与过度妊娠期体重增加相关，并且两组妊娠期高血压疾病的风险均较低。这些不同的发现可能反映了研究设计、结局确定和分析方法的差异。鉴于停药后体重反弹的高发率以及最佳使用时长的不确定性，人们越来越担心GLP-1激动剂可能演变为许多人的长期治疗。
成本
尽管GLP-1激动剂已被证明具有治疗益处，但其仍受限于高昂的成本、差异化的保险覆盖范围以及显著的可及性障碍，特别是在服务不足的人群中。真实世界数据显示，停药率在第一年内超过50%，这反映了在负担能力和耐受性方面的挑战。超说明书使用和非处方获取途径持续增加，部分原因是药品短缺和高需求，其增长速度往往超过了证据基础和临床指导。
结论
心血管疾病是孕产妇死亡的主要原因，也是女性总体死亡的首要原因，然而在生殖年龄阶段（一个以频繁医疗接触和动态心脏代谢变化为特征的时期）的预防策略仍未得到充分利用。GLP-1激动剂作为减重和降低心血管风险的高效疗法的出现，为重新定义孕前和产后护理，将其视为终身心血管预防不可或缺的组成部分，提供了一个及时的机遇。然而，关于安全性、有效性、最佳停药时机、妊娠期体重变化轨迹和哺乳期暴露的不确定性目前限制了其融入孕产期保健。缺乏证据以及一些相互矛盾的发现，突显了这一人群心脏代谢风险的复杂性，以及需要精心设计的试验来阐明母体因素、时机和治疗特征如何影响结局。
为了更好指导临床实践，未来的研究应侧重于上市后监测登记和前瞻性队列，以评估具有不同药代动力学特征的GLP-1激动剂，以及剂量和暴露时间特异性的影响。感兴趣的结果应包括妊娠期体重增加、妊娠期高血压疾病风险、停药后血糖控制、哺乳结局以及长期心脏代谢健康的标志物。重要的是，目前的证据主要反映了与心脏代谢风险因素的关联，而非真正的心血管结局。需要进行长期研究来评估GLP-1治疗是否能改变这一人群的心血管疾病风险。
同样重要的是，在临床试验中系统性地纳入育龄女性。当前对避孕的要求以及排除怀孕或哺乳期个体的规定，造成了巨大的证据缺口，尤其是在孕前和产后使用增加以及意外怀孕率高发的背景下。针对孕前、孕期和产后时期的专门研究，辅以多学科协作的护理模式和注重公平的实施研究，对于确保新兴疗法不会扩大现有的孕产妇心血管健康差距至关重要。
GLP-1激动剂有潜力成为孕产妇心血管预防的变革性工具，但前提是其使用应基于包容性、方法学严谨的研究和整合的临床框架来指导。通过认识到这一时期是心血管疾病预防的关键窗口期，育龄女性的健康不仅被视为一个围产期问题，更应被视为终身心血管健康的基础。
