肝移植后的免疫检查点抑制剂：免疫抑制管理的作用

《American Journal of Transplantation》：Immune Checkpoint Inhibitors after liver transplantation: the role of immunosuppressive management

本研究通过回顾性多中心分析，纳入52例肝移植后接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者，发现ICIs用于肝癌复发或新发非肝实体瘤治疗时，免疫抑制剂（IS）优化和钙调磷酸酶抑制剂（CNI）使用可显著降低排斥风险（13%）。早期排斥（中位数27天）与CNI停用相关，并导致生存率急剧下降（3年生存率38.9%）。结论强调CNI保护作用及ICIs早期严重排斥风险，需谨慎优化IS管理。

　　

埃莱奥诺拉·德·马丁（Eleonora De Martin）|特蕾莎·玛丽亚·安东尼尼（Teresa Maria Antonini）|托马斯·乌根（Thomas Uguen）|马农·阿莱尔（Manon Allaire）|玛丽-诺埃尔·希勒雷（Marie-Noel Hilleret）|阿诺德·德尔·贝洛（Arnaud Del Bello）|马西赫·宁加哈里（Massih Ningarhari）|朱莉安娜·阿马德迪奥（Giuliana Amaddeo）|斯蒂芬妮·福尔（Stephanie Faure）|卡米尔·贝施（Camille Besch）|玛蒂娜·诺（Martine Neau）|阿奈丝·贾伊莱斯（Anais Jaillais）|伊莎贝尔·奥利维耶（Isabelle Ollivier）|阿斯特丽德·劳伦特-贝吕（Astrid Laurent-Bellue）|保琳·乌塞尔-德布里（Pauline Houssel-Debry）|塞巴斯蒂安·达尔兰西（Sébastien Dharancy）|菲洛梅娜·康蒂（Filomena Conti）|托马斯·德坎斯（Thomas Decaens）|奥利维耶·罗斯莫杜克（Olivier Rosmorduc）|福齐·萨利巴（Faouzi Saliba）|奥黛丽·科伊（Audrey Coilly）

巴黎萨克雷大学（Université Paris-Saclay）维尔茹瓦夫（Villejuif）附属医院保罗·布鲁斯医院（H?pital Paul Brousse）肝胆中心，INSERM 1193单位

摘要

肝移植（LT）后使用免疫检查点抑制剂（ICIs）仍存在争议，因为这会增加排斥反应的风险。本研究旨在描述接受ICIs治疗的患者特征，并确定排斥反应的风险因素。这项回顾性、多中心研究纳入了至少接受过一种ICIs（抗PD1、抗PD-L1或抗CTLA4）治疗的患者。共有52名患者参与研究（77%为男性），ICIs开始治疗时的中位年龄为66岁[57.5–69.7岁]。肝移植与ICIs治疗之间的中位间隔时间为4.5年[2.6–9.9年]。ICIs的使用原因包括肝细胞癌复发（62%）或新发癌症（38%），两组的排斥反应率和生存率相似。共有7名患者（13%）发生排斥反应，且反应为中度至重度，平均发生在ICIs治疗后的27天[23–57天]。ICIs开始时同时使用免疫抑制剂（ISs）和钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）与较低的排斥风险相关（p=0.04和p=0.013）。排斥反应与较低的生存率显著相关（p=0.0003）。ICIs引入后3个月、6个月和12个月的总体生存率分别为65%、46.9%和38.9%。虽然ICIs后的排斥反应发生率低于以往报道的水平，但通常发生在治疗早期，且反应较为严重，这与未同时使用CNIs有关。优化ICIs的使用可能提高移植受者的安全性。

引言

免疫检查点抑制剂（ICIs）对疾病进展和生存结果产生了显著影响。在肝移植（LT）受者中，ICIs有两个潜在的适用indications：肝细胞癌（HCC）复发¹和新发肝外恶性肿瘤²。肝移植后的HCC复发率取决于移植前的疾病负担程度。一项美国研究显示，符合米兰标准的患者十年复发率为13%，降级至米兰标准的患者为20.6%，不符合米兰标准的患者为41.1%³。癌症复发的情况为多种治疗方案的提出提供了依据。对于肝外疾病，系统性治疗是唯一可行的策略⁴。目前，多项研究支持使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如索拉非尼⁵或乐伐替尼⁶来治疗转移性癌症。二线治疗选择包括在索拉非尼治疗后使用regorafenib⁷，或在索拉非尼-regorafenib治疗后使用cabozantinib⁸。然而，在非肝移植背景下，ICIs与抗血管生成剂（如阿特珠单抗联合贝伐单抗）或双重ICIs组合疗法（如抗程序性细胞死亡1（PD-1）或其配体（PD-L1）与抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）的组合已被证明比单一药物更有效⁹，这为ICIs在肝移植后的应用提供了可能性。此外，移植肿瘤学领域的不断发展可能会扩大ICIs在肝性和非肝性恶性肿瘤中的适用范围。肝移植受者发生新发非肝性恶性肿瘤的风险较高¹⁰。ICIs是晚期癌症（如黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和肾癌）的主要系统性治疗手段¹¹（https://www.esmo.org/guidelines/guidelines-by-topic）。ICIs在肝移植后的成功应用已有病例报告和小规模病例系列研究¹²证实。然而，由于存在排斥反应的风险（报告范围为28.8%¹³至39%¹⁴），其在肝移植后的使用仍存在争议。此外，排斥反应可能导致致命后果¹⁵，死亡率高达86%¹⁶。因此，目前不建议在肝移植后使用ICIs¹⁷。不过，这些数据在受者年龄、ICIs开始与移植之间的时间间隔以及免疫抑制类型方面存在较大差异¹⁵。在其他实体器官移植受者中，39.8%的患者出现排斥反应，其中71%的患者发展为多器官衰竭¹⁸。目前关于ICIs在肝移植后的安全性仍存在知识空白。因此，本研究的目的是描述因HCC复发或新发非肝性肿瘤而接受ICIs治疗的患者的特征，并确定排斥反应的风险因素，重点关注该疗法的安全性和耐受性。

材料与方法

这是一项在14家法国肝移植中心进行的回顾性、观察性、多中心研究。研究纳入了2015年9月至2024年3月期间因HCC复发或新发肿瘤而在肝移植后至少接受过一次ICIs（抗PD1或抗PD-L1或抗CTLA4）注射的成年患者。肿瘤治疗和免疫抑制（IS）管理由每位患者的医生根据具体情况决定。

纳入的研究变量包括性别、年龄、肝移植日期、肝移植原因、肝移植类型等。

ICIs的适应症和患者特征

在52名接受ICIs治疗的肝移植受者中，32名（62%）的适应症是HCC复发，20名（38%）是新发非肝性恶性肿瘤。最常见的新发癌症类型包括肺腺癌（n=6）、头颈部鳞状细胞癌（n=6）、黑色素瘤（n=2）和其他恶性肿瘤（n=6）。

大多数患者为男性（77%），肝移植时的中位年龄为59.9岁[51.2–64.3岁]。肝病的病因包括酒精相关性因素

讨论

这项多中心研究表明，在ICIs开始时未使用CNIs与肝移植受者的急性排斥反应显著相关。此外，排斥反应发生较早且死亡率较高。

由于存在排斥风险，ICIs在肝移植受者中的使用仍存在争议。本研究中的排斥发生率为13%，低于以往报告的28–39%，这可能得益于超过一半的患者接受了积极的免疫抑制优化治疗。

结论

在这项研究中发现，CNIs在预防肝移植受者的排斥反应中具有保护作用。尽管ICIs引起的排斥反应比例低于以往报道，但它们通常在治疗后不久就会出现，且难以控制，同时伴有较高的死亡率。这一发现强调了在谨慎使用ICIs的情况下，其在肝移植后应用的潜力。

利益冲突声明

根据《美国移植杂志》（American Journal of Transplantation）的规定，本文作者没有需要披露的利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者EDM索取，需签署数据共享协议（DTA）后即可获得。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢法国国家研究小组Gref2的支持。