《American Journal of Transplantation》：Immune Gene Correlation Networks Differentiate Both Chronic Lung Allograft Dysfunction and Survival
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本推荐介绍了一项针对肺移植中抗体介导排斥反应（AMR）的研究。研究者通过分析小气道刷检RNA测序数据，评估了气道炎症基因特征（AI2评分等）在区分AMR病例与对照中的效能。研究发现，AMR与AI2评分升高以及补体和NK细胞通路激活相关，且AI2评分能独立预测移植失败风险。该研究表明，气道刷检转录组学为AMR的表征和预后提供了有价值的分子工具。
肺移植是治疗终末期肺病的重要手段，但移植后长期存活仍面临巨大挑战。其中，慢性肺移植物功能障碍（CLAD）是导致患者死亡和需要再移植的主要原因之一。抗体介导排斥反应（AMR）是导致CLAD和移植失败的重要推手，它由供体特异性抗体（DSA）攻击移植物血管内皮细胞所驱动。然而，目前的AMR诊断工具存在局限性，缺乏精确的生物标志物，难以准确预测哪些患者会发展为严重的CLAD或面临移植失败的风险。这就像在一场复杂的战斗中，医生难以精准识别那些最危险的“敌军信号”，从而延误最佳干预时机。因此，迫切需要一种新的方法来深入理解AMR在分子层面的特征，并找到能够有效预警预后的生物标志物。这项发表在《American Journal of Transplantation》上的研究，正是为了解开这个谜题。
研究者开展了以下关键工作：从美国加州大学旧金山分校（UCSF）和匹兹堡大学（Pitt）两个中心，收集了16例AMR病例和39例对照的小气道刷检样本进行RNA测序分析。他们采用差异基因表达、通路富集分析和多变量回归模型等方法，重点评估了四个与AMR病理生理相关的基因集评分：气道炎症基因评分（AI2）、补体信号通路（Hallmark Complement）、PI3K/AKT/mTOR信号通路以及NK细胞对CD16刺激的应答基因特征。研究的核心是探究这些分子特征与AMR临床指标及移植存活率之间的关系。
研究结果揭示了以下重要发现：
1. 基因评分显示AMR病例气道炎症通路显著上调
研究者比较了AMR病例与对照组的四种基因集评分。在UCSF队列中，AMR病例的AI2评分、补体和PI3K/AKT/mTOR信号通路表达均显著增高，其中AI2评分的差异最为明显。在Pitt验证队列中也观察到了AI2评分和mTOR评分显著升高。在综合两个中心数据并校正潜在混杂因素后的分析中，AMR状态与AI2评分、补体评分和NK评分升高显著相关。
2. AMR的基因表达与炎症和纤维化重塑相关
主成分分析显示，AMR样本的转录谱与炎症标志物（如IDO1和CXCL9）的负荷呈正相关，而与气道细胞标志物（如SCGB1A1， SCGB3A1， TP63）的负荷呈负相关。差异表达分析鉴定出多个在AMR中上调的基因，其中包含AI2评分中的全部17个基因。基因集富集分析进一步表明，AMR与抗原提呈、干扰素信号、T细胞、NK细胞激活以及补体和凋亡通路上调有关，而与Wnt信号、上皮细胞形态发生和肽合成通路的下调相关。
3. AMR临床特征与气道炎症基因表达及移植物衰竭相关
研究评估了国际心肺移植学会（ISHLT）2016年AMR定义中的四个核心特征（移植物功能障碍、供体特异性抗体、相容性病理学和补体激活）与AI2评分的关系。单变量分析显示，AI2评分的升高与移植物功能障碍、供体特异性抗体和AMR相容性组织病理学显著相关。在生存分析中，将受试者分为高、低AI2评分组时，高评分组呈现更差的免于再移植生存趋势。作为连续变量，AI2评分每增加一个标准差，死亡或再移植风险增加1.65倍。在多变量Cox模型中，只有AI2评分与死亡或再移植风险增加独立相关。
研究的结论与重要意义如下：
本项跨越两个中心的研究首次系统分析了临床AMR背景下小气道刷检的转录组学特征。研究发现，肺移植AMR在分子层面主要表现为细胞性排斥（T/NK细胞激活和干扰素信号）的特征，而非独特的体液性排斥（B细胞或浆细胞）特征。尽管也观察到了补体和NK细胞通路的激活信号，但这些信号并非AMR所特有。研究最重要的发现是，此前为识别CLAD而开发的AI2评分，同样能有效区分AMR病例，并且其升高与更差的移植物存活率独立相关。这表明，气道刷检转录组学，特别是AI2评分，能够捕捉到驱动不良预后的共同分子损伤模式，为疑似AMR患者的特征描述和预后判断提供了一个有价值的工具。这项研究挑战了AMR具有独特分子特征的传统观念，提示肺移植排斥反应可能共享一个广泛的“损伤场”分子应答。然而，研究也存在一些局限性，例如AMR病例数量相对较少，且严重AMR患者可能因病情不稳定而未纳入研究，这可能导致对AMR独特转录特征的估计不足。未来的大规模多中心研究有望进一步阐明AMR更细微的气道转录组特征，或识别出严重疾病的独特标志。总之，这项工作将有助于推动更精准、预后导向的AMR诊断和风险分层策略的发展，最终有望改善肺移植受者的长期预后。
