《Annals of the Rheumatic Diseases》：Heterogeneous responses of IM19 anti-CD19 CAR T-cell therapy in refractory systemic lupus erythematosus: an open-label pilot study and a mini-review
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本研究评估IM19自体抗CD19 CAR-T细胞疗法在6例难治性系统性红斑狼疮伴狼疮肾炎患者中的疗效和安全性，显示其安全可控，系统性症状显著改善，但肾脏应答率低（33.3%），且与高龄及慢性肾病变相关。
Jinxia Zhao|Xiaoying Zhang|Yime Zhang|Xinyi Li|Hui Wei|Yinji Jin|Rui Liu|Zhaohua Li|Wei Guo|Zhenqing Wang|Yue Guo|Yunxia Xia|Yang Yu|Haijing Liu|Lin Zeng|Qiang Shu|Jinlian Sun|Yang Tian|Yanping Ding|Ting He|Rong Mu
中国北京北京大学第三医院风湿免疫科
摘要
目的
本研究旨在评估自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞IM19在难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的疗效和安全性，特别关注狼疮性肾炎（LN）的治疗效果。
方法
这是一项开放标签、单臂临床试验。在淋巴细胞清除后给予IM19治疗。在第180天进行多次肾脏活检。在CAR-T输注前和输注后180天对外周血单核细胞进行单细胞RNA测序。同时，在PubMed数据库中检索了CAR T细胞疗法治疗LN的疗效相关文献。
结果
共有6名伴有肾脏受累的难治性SLE患者入组。IM19治疗耐受性良好，4名患者出现了轻度细胞因子释放综合征。系统性红斑狼疮疾病活动指数-2000（SLEDAI-2000）的中位数从12（范围10-24）降至90天时的4（范围2-8），并在180天时稳定在5（范围2-6）。肾脏反应存在异质性：2名患者完全缓解，2名部分缓解，2名无反应。重复肾脏活检显示CAR-T治疗后无B细胞浸润，但存在慢性改变和足细胞病变。一项小型回顾性研究显示，CAR-T治疗的肾脏完全缓解率为72.4%，且高龄与治疗效果不佳相关。单细胞分析证实3/6名患者的B细胞重新生成。
结论
IM19 CAR T细胞疗法显示出良好的安全性，并带来了具有临床意义的全身性改善。CAR-T治疗对LN的反应具有多样性。慢性肾脏病变、足细胞病变和年龄因素与治疗效果不佳相关。
研究设计
这项开放标签、单臂的临床研究由中国北京北京大学第三医院开展，旨在根据《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践》指南，评估IM19疗法在难治性SLE患者中的安全性和疗效（ClinicalTrials.gov编号：NCT06513429）。该研究获得了细胞临床研究科学审查委员会和医学科学研究伦理委员会（M2023469）的批准。
患者
表1总结了患者的基线特征。共有6名患者（3名女性和3名男性），年龄在19至43岁之间，疾病中位持续时间约为9.5年（范围3-14年）。虽然LN不是入组的强制性标准，但所有入组患者在基线时均伴有活动性LN，从而能够对肾脏结局进行重点分析。6名患者均患有活动性SLE，SLEDAI-2K中位评分为12（范围10-24）。其中4名患者的肾小球肾炎通过活检得到证实。
讨论
这项初步研究表明，IM19能够持续改善全身病情并减少外周血和肾脏中的B细胞数量，且在难治性SLE患者中耐受性良好。一半的患者实现了血清转换。尽管整体临床症状有所改善，但肾脏结局存在显著差异。慢性损伤、足细胞病变以及高龄是导致治疗效果不佳的原因。
作者贡献声明
Jinxia Zhao：撰写初稿、项目管理、方法学设计、数据收集与分析。
Xiaoying Zhang：撰写初稿、资源协调、项目管理、方法学设计、数据收集与分析。
Yime Zhang：软件操作、方法学设计、数据分析。
Xinyi Li：项目管理、数据收集与整理。
Hui Wei：资源协调、数据收集与整理。
Yinji Jin：资源协调、数据收集与整理。
Rui Liu：资源协调、数据收集。
Zhaohua Li：
致谢
作者感谢所有参与者的支持。同时感谢Jiansuo Zhou和Yan Qiao在实验方法方面提供的帮助，以及Guanlin Li、Hui Liu和Haifang Wang在CAR T细胞质量控制方面的协助。
作者名单
RM设计了本研究并监督了整个研究过程及论文撰写。JZ提出了研究方案、招募了患者并撰写了初稿。ZX参与了数据分析、结果解读与可视化工作，并撰写了最终版本。XL、HW、YJ、RL、YG、YX、ZW和QS负责患者的招募与护理工作。YZ参与了生物信息学分析。ZL、WG和LS负责样本采集与临床数据提取。HL对肾脏活检结果进行了解读。LZ参与了统计分析工作。
资金支持
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：32288102）的资助，同时也得到了Imunopharm Technology Co, Ltd.的部分支持。
患者出版同意
所有患者的同意书均已直接获得。
伦理审批
该研究获得了北京大学第三医院伦理委员会的批准（批准编号：M2023469）。所有患者均签署了书面知情同意书。
来源与同行评审
本研究经过了外部同行评审。
