综述：破解炎性风湿病的治疗失败密码：学术、产业与患者为中心创新的协作路径

《Annals of the Rheumatic Diseases》：Cracking the code of therapeutic failure in inflammatory rheumatic diseases: collaborative pathways bridging academia, industry, and patient-centric innovation

这篇综述深入剖析了炎性风湿肌肉骨骼疾病（RMDs）治疗失败的复杂原因，并提出多维度解决方案。文章指出，即使生物制剂等靶向治疗已带来革命性进步，但原发性与继发性治疗失败仍普遍存在。原因涉及疾病定义的异质性、评估工具的局限、合并症干扰及治疗依从性不足等。为此，作者呼吁推动从传统临床定义转向分子分类学（分子病理分型）、开发更优的生物标志物、采用纵向评估（如可穿戴设备）以及加强患者参与，以最终实现精准医疗，减少治疗失败。文档未详述具体通路或靶点细节。

　　

破解炎性风湿病的治疗失败密码：学术、产业与患者为中心创新的协作路径

尽管学术与产业的紧密合作推动了炎性风湿肌肉骨骼疾病（Rheumatic Musculoskeletal Diseases, RMDs）的治疗革命，但许多患者的疾病控制仍不理想，即出现治疗失败。这篇白皮书总结了第二届风湿病研究基金会（FOREUM）训练营的讨论，聚焦于炎性风湿病的治疗失败问题。

定义炎性风湿病中的疾病活动度与治疗失败

鉴于疾病缓解与良好临床结局的明确关联，本文定义治疗失败为无法达到并维持疾病缓解。治疗失败被分为多个概念类别：

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  原发性治疗失败：指对治疗初始使用即出现部分或完全无临床反应。这可能是由于药物作用机制与患者个体水平的疾病病理类型不匹配，也可能是药物在病灶部位浓度不足（如剂量欠佳或组织穿透力不足）。
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  继发性治疗失败：指在初始反应良好后失去疗效，可分为永久性和暂时性。永久性失败可能源于疾病基础病理生物学的演变，包括疾病自然进展或产生逃逸免疫调节治疗的代偿机制。对于生物疗法，也可能因产生中和性抗药物抗体所致。暂时性失败表现为疾病不稳定、间歇性发作，可能由于炎症与调节机制间的不稳定平衡，或由微生物群、机械性微创伤等暂时性损伤触发。
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  不依从性治疗失败：指患者选择或无法按处方服药导致的治疗失败（原发性或继发性）。研究表明，约半数患者未按处方服用改善病情抗风湿药。
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  非炎症性治疗失败：指在没有活动性炎症的情况下，持续出现疾病的症状和体征，其原因包括疾病相关的非炎症通路（如疼痛感觉）、既往活动性疾病导致的终末器官损伤（如关节侵蚀、系统性红斑狼疮的肾脏损伤、硬皮病的肺纤维化等）以及合并症（如骨关节炎）。
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  隐匿性治疗失败：指达到临床缓解但仍有未检测到的生物活性持续存在，这会增加渐进性终末器官损伤和未来临床疾病复发风险。

衡量炎性风湿病疾病活动度的多面性表现

炎性风湿病的疾病活动度可概念化为三个相互关联的领域：生物学的、临床的和生活体验的。治疗失败可能是其中任何一个或几个领域活动的结果。

临床实践中使用各种疾病特异性综合评分系统来量化这些领域的活动度，例如结合了炎症实验室标志物（生物学领域）、关节压痛和肿胀计数（临床领域）以及视觉模拟总体评分（生活体验领域）的28关节疾病活动度评分。然而，这些综合评分的全面性在定义和应对治疗失败时也可能成为弱点，因为它可能混淆了不同病因（如活动性滑膜炎、关节损伤或纤维肌痛）导致的症状，而这些需要不同的管理策略。

当前临床实践中治疗失败的驱动因素

尽管近三十年风湿病临床实践取得了许多进展，但治疗失败的持续存在凸显了其众多驱动因素：

1. 1.
   疾病定义的异质性：当前的临床疾病定义未能充分解释个体患者层面潜在免疫病理学的异质性，导致高度靶向的免疫抑制疗法通常基于医生经验和成本而非个体化特征选择，增加了原发性治疗失败的风险。
2. 2.
   可用疗法与疾病知识不匹配：对风湿病免疫生物学的了解与临床可用药物类别范围不匹配。例如，针对滑膜成纤维细胞等基质细胞的疗法在临床上尚不可用。
3. 3.
   结局测量工具的局限性：临床实践和研究中的结局指标主要集中于临床评估，生物学和生活体验领域的工具需要更多开发。复杂的生物学活动度测量工具多在实验研究中使用，临床影像学检查可能有假阳性结果，生活体验领域的测量工具常忽视社会互动且心理测量学证据有限。
4. 4.
   评估工具的“快照”特性：目前横断面的“快照式”疾病活动度临床评估工具不适合捕捉风湿病典型的纵向动态波动，容易遗漏门诊间歇期的疾病发作，也难以定义对评估治疗反应很重要的疾病活动轨迹。
5. 5.
   合并症与终末器官损伤的混淆：当前的疾病活动度临床测量受到合并症以及既往活动性疾病导致的终末器官损伤的干扰，增加了将非炎症症状错误归因于活动性疾病的风险。
6. 6.
   地理差异与安慰剂效应：标准治疗的使用受地理差异（包括获批药物的可及性）影响很大，不同地区非处方药的可获得性也不同，这可能导致安慰剂反应率增加，使得识别研究药物的真正疗效变得困难。

减少治疗失败的潜在策略

为应对上述挑战，我们提出跨研究和临床领域的若干解决方案：

1. 1.
   转向分子分类学：需要共同努力，摆脱数百年的临床疾病定义，转向基于充分表征的疾病病理类型和已验证生物标志物的风湿病分子分类学。这将有助于为靶向治疗临床试验富集患者队列，并最终实现临床实践中的分层治疗。
2. 2.
   开发更好的生物学活动度测量工具：亟需开发和验证用于测量生物学疾病活动度的免疫学和非免疫学生物标志物，以用于诊断、疾病监测和评估治疗反应。
3. 3.
   推进早期诊断：持续努力推进炎性风湿病的早期诊断，以确保及时的治疗干预，最大程度减少治疗失败。这可能包括对有风险个体进行风险分层和筛查研究，以实现疾病拦截。
4. 4.
   从“快照”评估转向“轨迹”评估：建议从疾病活动度的快照测量过渡到更连续和纵向的评估，即轨迹评估。电子病历系统、可穿戴技术和数字平台收集患者报告结局指标将有助于在定期门诊就诊之间评估疾病活动度。
5. 5.
   利用多组学技术构建“组织速度计”：学术界和产业界合作增加使用新的多组学技术，结合纵向生物样本采集和患者报告结局数据收集，有望详细描述组织特异性免疫轨迹，从而为临床治疗决策提供更细致的治疗失败信息。
6. 6.
   加速新药和策略开发：在药物研发管线中增加使用临床前人类类器官模型，有助于解决动物研究的局限性。在临床开发阶段，增加使用新颖的临床试验设计（尤其是篮式研究和平台研究）以及发作激发研究，有助于加速进展。
7. 7.
   解决治疗不依从性：必须纳入策略以更好地识别和解决试验和临床实践中的治疗不依从性。我们需要与患者合作，帮助他们并解决获得有效疗法的制度和社会障碍。

结论

尽管风湿病的治疗管理已取得诸多进展，但治疗失败仍是限制患者临床结局和生活质量的重要因素，其背后涉及研究和临床领域的多重持续因素。然而，新技术的应用为解决这些因素提供了多种途径。在临床实践中制定并嵌入缓解治疗失败的策略具有挑战性，但其益处对患者和医疗保健提供者都至关重要。正如近三十年前学界与业界的合作引发了生物疗法革命一样，连接学术界和产业界以加强精准医疗和转化科学合作的多维度方法，将是克服当今时代治疗失败的核心。