肝内胆管癌的全景治疗（PANoptosidy）

《Hepatology》：Intrahepatic cholangiocarcinoma PANoptosidy

肝内胆管癌PANoptosis基因高表达亚组与不良预后相关，其机制涉及免疫逃逸和肿瘤微环境异常，需结合分子分型深入探究。

　　

从毒素暴露到由独特先天细胞进行的免疫巡逻，肝脏的正常生理功能与细胞死亡的显著风险紧密相关。在稳态状态下，受调控的细胞死亡过程会清除受损、病变或死亡的细胞，随后再生机制会补充这些丢失的细胞。在恶性肿瘤的情况下，细胞死亡过程普遍受到干扰。然而，死亡信号传导的启动程度及其被破坏的机制因肿瘤而异。在本期《Hepatology》杂志中，Yu等人描述了一类肝内胆管癌亚群，其特征是参与死亡过程的基因高表达、独特的免疫浸润特征以及较差的预后。

已知存在多种受调控的细胞死亡过程，这些过程在机制上各不相同，并对肝脏微环境产生不同的影响。例如，酒精会诱导肝细胞发生凋亡；2焦亡足以引发纤维化；3而坏死性凋亡则会引发炎症，从而增加肝脏肿瘤发生的风险。4在某些情况下，这些不同的死亡过程会共同发生，形成所谓的“PANoptosis”（全凋亡），其分子机制与单独发生的任何一种过程都不同。在本期《Hepatology》中，作者从文献中筛选出一组与PANoptosis相关的基因，并将其应用于切除的肝内胆管癌组织的转录组数据。大约52%的肿瘤中这些基因表达水平较高。这首次证明了这种多方面的死亡程序可能对这些侵袭性肝胆肿瘤患者的生物学异质性具有影响（图1）。

图1：

肝内胆管癌中PANoptosis表达的相关性。缩写：OS，总生存期；PFS，无进展生存期。

侵袭性肿瘤中PANoptosis基因的高表达与亚致死性死亡信号传导一致，即多个死亡过程被启动但未能完成细胞的彻底清除。尽管作者没有确认或研究亚致死性的具体机制，但他们的分子观察结果与具有高免疫浸润和强烈免疫信号传导的肿瘤相符，这类肿瘤至少部分通过肿瘤细胞上的免疫检查点蛋白实现免疫逃逸。这种伪装机制可能解释了细胞死亡失败的原因——效应免疫细胞无法清除产生促死亡分子的受损恶性上皮细胞。此外，该亚群患者中基质成分的增加也可能干扰细胞死亡过程，例如成纤维细胞产生的白细胞介素-6会维持肿瘤细胞的存活，而这种因子与胆管癌的不良预后相关。5然而，这一现象中最令人困惑的是导致PANoptosis高表达的肿瘤细胞本身的状态。某些特定的基因突变（如KRAS突变）可以直接抑制细胞死亡，这类突变在约20%的肝内胆管癌中存在。6此外，历史上的炎症事件也可能通过表观遗传学方式使上皮细胞对细胞死亡更具抵抗力，从而增加恶性转化的风险。7虽然多种肿瘤内在机制可能影响这一亚群患者中PANoptosis的高表达，但它们可能共同作用于一个共同的生物学机制：即产生通常与细胞死亡相关的炎症信号，这些信号促进了受损上皮细胞的恶性转化，甚至决定了肿瘤的最终命运（如肝内胆管癌或HCC）。8揭示这些具体机制及其在肿瘤发生过程中的时序（慢性肝病、癌前病变、侵袭性肿瘤阶段）是进一步理解PANoptosis在胆管癌发病机制中的作用的必要步骤。

利用转录组数据将肝内胆管癌分为生物学上不同的亚群在文献中已有报道，但尚未在实际临床应用中进行验证或评估。在众多已报道的亚群中，基于“STIM”（基质、肿瘤和免疫微环境）的分类方法似乎最为可靠，能够识别出5个不同的肝内胆管癌亚群。9其中，有两个亚群被归类为炎症型（经典免疫反应型、炎症性基质），可能与本研究中发现的PANoptosis高表达肿瘤相符。PANoptosis高表达的肿瘤与较差的生存预后（无进展生存期和总生存期）相关，这一结果在一定程度上与STIM分类一致，但与其他认为免疫浸润减少会导致化疗后肿瘤快速进展的研究结果相矛盾。10从概念上讲，仅根据PANoptosis将肝内胆管癌分为两类可能不足以充分解释这些肿瘤的异质性。未来的研究应进一步探讨PANoptosis在已确定的患者亚群（组织形态、基因组改变、先前报道的分子亚群）中的生物学作用。只有这样，我们才能真正理解促死亡信号如何被利用来促进肿瘤的起始、维持和进展。