超越肝脏的局限：蛋白质组学在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中系统损伤的分子标志作用

《Hepatology》：Moving beyond the liver—Proteomics as a molecular footprint of systemic damage in metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease

代谢性脂肪性肝炎（MASH）全球高发，2024年首个口服药物resmetirom获批。ADGRG1作为新型生物标志物，可预测肝纤维化及肝外并发症。多组学技术推动精准诊疗发展。

　　

近几十年来，肝病学领域经历了多次范式转变，同时人们对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，旧称非酒精性脂肪肝病—NAFLD）的理解和管理也取得了快速进展。¹据估计，全球患病率已超过30%，且发病率仍在上升^{2，因此MASLD及其进展形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）越来越被认作是一种多系统疾病。除了可能导致肝纤维化和肝硬化（进而可能需要肝移植）之外，MASLD还与多种肝外并发症密切相关，如2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病。}

^{值得注意的是，2024年对肝病学来说是一个重要的里程碑：曾经每日服用一次的口服甲状腺激素β受体激动剂resmetirom成为美国首个有条件批准用于治疗MASH的药物。3这一重大批准标志着治疗领域的快速发展，并强调了为MASH患者制定新的护理标准和最佳管理策略的重要性。美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝病研究协会（EASL）等国际组织发布的最新指南强调了精确对患者风险进行分层的重要性，以便采取适当的干预措施4,5。 新兴治疗方法的前景推动了生物标志物的发展，这些生物标志物不仅能用于诊断和分期MASH，还能预测严重的肝脏不良结局（MALO）。传统的非侵入性检测方法，如FIB-4、振动控制瞬时弹性成像以及先进的成像技术（包括MRI质子密度脂肪分数和磁共振弹性成像），在临床实践中非常有用，但它们对疾病发病机制的分子途径了解有限。在这种情况下，蛋白质组学作为一种有前景的方法，有助于加深对疾病机制的理解并发现可用于临床的新型生物标志物。 在本期研究中，Pirola等人6提供了令人信服的证据，证明靶向蛋白质组学分析能够识别出具有较高肝外并发症风险的患者。通过对超过60,000名患者的表型分析，作者研究了一个临床特征明确的MASLD患者队列（发现队列，n=88），随后通过基于人群的验证队列进行了进一步验证。发现队列包含了临床和组织学特征，涵盖了整个组织学疾病谱系，并有适当的对照组。后续验证使用了两个独立的队列：一个来自欧洲的医院MASLD登记系统（n=191），另一个则来自英国生物银行（n=38,890）和冰岛deCODE（n=20,873）的大规模人群数据集，从而确保了统计功效和方法学的稳健性。在最后的验证阶段，这些生物标志物在超过47,000名英国生物银行参与者中的预后作用得到了验证。在之前与器官损伤相关的92种蛋白质中，循环中的ADGRG1（一种广泛表达于免疫细胞和组织修复细胞中的黏附G蛋白偶联受体）被证实与高风险MASH、纤维化程度以及小叶炎症和肝细胞气球样变密切相关。无论MASLD状态如何，循环中ADGRG1水平的升高都与长期临床结局（包括肝硬化、2型糖尿病、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺疾病和全因死亡率）的发生相关。这些发现表明ADGRG1可能是评估MASH严重程度和肝外结局的一个有潜力的生物标志物。 从机制层面来看，Pirola等人发现，在MASLD进展过程中，肝脏中的ADGRG1表达发生了显著变化：在健康肝细胞中表达量很低，而在纤维化区域则显著上调。这种上调在活化的肝星形细胞中尤为明显，其他非实质细胞和免疫细胞中也有一定程度的表达增加，这通过转录组学和类器官单细胞分析得到了证实。这些发现支持肝脏是循环中ADGRG1的主要来源，尽管在其他组织（尤其是在系统性炎症背景下）的表达也是可能的。先前的研究已将ADGRG1与类风湿性关节炎等疾病的炎症和纤维化过程联系起来7，表明其作用可能不仅限于肝脏。ADGRG1水平的升高可能反映了潜在的炎症或应激相关通路的激活，而不仅仅是直接驱动疾病进展。 尽管高通量蛋白质组学平台具有很高的灵敏度，但其高昂的成本和有限的可用性限制了其在标准临床实践中的应用。要解决这一问题，需要将其转化为更易获得的检测方法，如ELISA，前提是这些生物标志物的检测结果在不同技术、人群和临床环境中具有可重复性。 蛋白质组学将在MASH生物标志物研究中发挥核心作用，但其临床应用效果将取决于与互补生物标志物方法的紧密结合。代谢组学、成像技术和临床生物标志物等互补方法共同有助于更全面地了解疾病的分期、预后和全身性影响。基因组学研究显著推进了我们对遗传易感性的认识，大规模的全基因组关联研究发现了关键风险变异，例如PNPLA3 I148M、TM6SF2和HSD17B138–10。有趣的是，TM6SF2变异虽然会降低心血管风险，但会加重肝脏损伤，这体现了肝脏风险与心血管风险之间的复杂相互作用。将遗传风险评分与蛋白质组学和临床数据相结合，有望提高患者的分层能力，实现个性化的风险预测和治疗方案。展望未来，多组学（包括空间蛋白质组学）的进步将使我们能够更精确地绘制肝脏和肝外组织中的蛋白质表达图谱。此外，单细胞蛋白质组学和人工智能驱动的生物标志物发现技术将改变生物标志物的开发方式，有可能创造出类似于现有的增强型肝纤维化（ELF）检测工具的强大临床工具。 MASH的临床管理已从以肝脏为中心的模式迅速发展为全面关注全身健康的模式。越来越多的专家倡导多学科协作，由肝病学家、内分泌学家和心脏病学家共同管理MASH患者。能够指示肝外临床结局风险的生物标志物通过提供超出肝脏组织学范围的实用信息，推动了这一转变。例如，在MASH患者中检测到高风险蛋白质组学特征，可能会促使尽早启动心脏保护策略并配合肝脏针对性治疗。正如Pirola等人所指出的，综合框架有助于将MASH分为具有临床意义的亚型，从而实现更加个性化和预防性的护理。FDA和EMA等监管机构开始认识到生物标志物驱动策略的价值，正在影响政策、审批流程和报销机制，以支持这些先进诊断方法在标准临床实践中的应用。最终，蛋白质组学、基因组学、代谢组学等领域的融合，结合先进的分析和人工智能技术，有望提供实用的工具，用于风险分层和治疗选择。愿景是明确的：一种简单的血液检测方法，能够量化关键蛋白质、基因变异和其他关键参数，很快就能识别出高风险患者，从而实现有针对性的干预，显著改变疾病进程（图1）。曾经只是理想化的MASH精准医疗，如今看来已经可以实现，这将为应对这一普遍存在的全球健康挑战开启一个变革时代。}

图1：

代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的精准医疗。创建于：https://BioRender.com。