免疫介导不良事件与总生存期：HIMALAYA III期随机临床试验中Tremelimumab联合Durvalumab及Durvalumab单药在不可切除肝癌中的分析

《Hepatology》：Immune-mediated adverse events and overall survival with tremelimumab plus durvalumab and durvalumab monotherapy in unresectable HCC: HIMALAYA phase III randomized clinical trial

本研究在探索性分析中发现，对于不可切除的肝细胞癌患者，接受单次Tremelimumab联合规律间隔Durvalumab（STRIDE方案）治疗者，若发生免疫介导不良事件（imAEs），其总生存期（OS）较未发生者呈现数值上的改善，而Durvalumab单药治疗中未见此关联。无论是否发生imAEs，STRIDE方案均展现出长期生存获益，且大部分imAEs为低级别、可管理，并多发生于治疗开始后的前3个月内。本研究继续支持STRIDE方案在全球不可切除肝癌患者中的获益。

　　

前言

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一¹。大多数患者确诊时即为晚期²。对于不适合或局部治疗后进展的不可切除HCC患者，一线治疗曾局限于酪氨酸激酶抑制剂，但以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的治疗方案改变了这一格局。全球III期HIMALAYA研究显示，与索拉非尼相比，单次Tremelimumab（抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体）联合规律间隔Durvalumab（抗程序性细胞死亡配体1抗体）（简称STRIDE方案）可显著改善总生存期（OS）；Durvalumab单药治疗在OS方面非劣效于索拉非尼⁶。后续更新分析显示了前所未有的长期生存获益^7,8。然而，ICI治疗会引发免疫介导不良事件（imAEs），这属于免疫相关不良事件的特殊关注事件。研究表明，imAEs的发生可能预示着对ICI治疗的更佳应答，并与改善的OS相关^19-22。本研究旨在探索性分析HIMALAYA研究中，接受STRIDE或Durvalumab单药治疗的不可切除HCC患者中，imAEs的发生与OS之间的潜在关联，以及imAEs的时间模式。

方法

HIMALAYA（NCT03298451）是一项随机、开放标签、多中心、全球性III期研究。患者按1:1:1随机分配接受STRIDE（单次300 mg Tremelimumab + 每4周1500 mg Durvalumab）、Durvalumab单药（每4周1500 mg）或索拉非尼（每日两次，每次400 mg）治疗。主要分析对象为安全性分析集（至少接受一剂研究药物治疗的患者）。imAEs的定义为与药物暴露相关、符合免疫介导作用机制且无已知其他病因的特别关注不良事件。研究评估了发生与未发生任何级别imAEs患者的OS，并分析了imAEs的发生频率、类别、级别、发生时间和消退时间等。所有分析均为描述性，未进行正式的统计学检验。

结果

参与者与免疫介导不良事件

在HIMALAYA研究的安全性分析集中，STRIDE组（n=388）中有139例（35.8%）患者发生了任何级别的imAEs（3-4级：49例[12.6%]；5级：6例[1.5%]）；Durvalumab单药组（n=388）中有64例（16.5%）患者发生了任何级别的imAEs（3-4级：24例[6.2%]；5级：0例）。与未发生imAEs的患者相比，发生imAEs的患者基线特征基本相似，涵盖了不同的病因学亚组（表1）。在STRIDE组，最常见的任何级别imAE类别是内分泌事件（16.5%，包括甲状腺功能亢进、垂体炎和甲状腺功能减退事件）、肝脏事件（7.5%）、腹泻/结肠炎（5.9%）、皮炎/皮疹（4.9%）和胰腺事件（2.3%）。在Durvalumab单药组，最常见的是肝脏事件（6.7%）和内分泌事件（6.2%）。最常见的任何级别imAE（≥2%患者）在STRIDE组为甲状腺功能减退（10.1%）、甲状腺功能亢进（4.6%）、腹泻（4.4%）、肝炎（2.6%）、皮疹（2.3%）和丙氨酸氨基转移酶升高（2.1%）；在Durvalumab组为甲状腺功能减退（3.9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（3.6%）和丙氨酸氨基转移酶升高（3.6%）。

疗效

无论是否发生imAEs，都观察到了STRIDE和Durvalumab单药的OS获益，包括长期生存获益。

在STRIDE组中，与未发生imAEs的患者相比，发生任何级别imAEs的患者的中位OS在数值上有所改善（分别为23.2 [19.1–32.4]个月 vs. 14.1 [11.6–17.9]个月；风险比[HR]， 0.73；95% CI， 0.56–0.95）。发生任何级别imAEs患者的36个月OS率为36.2%，未发生者为27.7%。在发生imAE的患者中，无论是否使用大剂量糖皮质激素（定义为≥40 mg/天泼尼松或等效物），均观察到STRIDE的OS获益；然而，在相对较小的样本中，未接受大剂量糖皮质激素治疗的患者（n=61）获益在数值上似乎更大。

在Durvalumab单药组中，发生与未发生任何级别imAEs的患者OS相似（HR， 1.14；95% CI， 0.82–1.57）。发生任何级别imAEs患者的中位OS为17.8个月，未发生者为16.5个月。36个月OS率分别为20.6%和25.7%。对于发生imAE的患者，无论是否使用大剂量糖皮质激素，OS均相似。

在发生imAE的患者中，STRIDE组和Durvalumab组的客观缓解率分别为22.3%和17.2%，而未发生imAE的患者中分别为19.3%和17.0%。

免疫介导不良事件的时间模式

在STRIDE和Durvalumab单药组中，任何级别以及3级或更高级别的imAEs在所有评估的时间点均有发生，且在治疗开始后0-3个月内比3-6个月内更常见。大多数imAEs为低级别，尤其是治疗开始1个月后发生的imAEs。在治疗开始3-6个月后，STRIDE组和Durvalumab组分别有2例（0.5%）和4例（1.0%）患者发生3级或更高级别imAEs；治疗开始至少6个月后，分别有7例（1.8%）和4例（1.0%）患者发生。

对于STRIDE，腹泻/结肠炎和皮炎/皮疹的首次发生最常见于治疗开始后的第一个月内，肝脏和胰腺事件的发生高峰在治疗开始后1个月，而内分泌事件则在治疗开始后1-3个月内最常见。Durvalumab单药组也观察到imAEs在各类别中更常见于治疗开始后较早阶段。

在STRIDE组和Durvalumab单药组中，最常见的任何级别imAEs的中位发生时间通常<63天，但Durvalumab单药组的皮炎/皮疹（144.0天）和内分泌事件（113.0天）除外。STRIDE组和Durvalumab单药组中最常见的任何级别imAEs的中位消退时间通常<60天。

讨论

在HIMALAYA研究中，接受STRIDE治疗的患者有35.8%发生了任何级别imAEs，接受Durvalumab单药治疗的患者有16.5%；大多数imAEs可管理且一般为低级别。与Durvalumab单药治疗相比，接受STRIDE治疗的患者任何级别imAEs发生率更高，这与在其他研究中观察到的双重ICI治疗相比单药ICI治疗imAE发生率更高的情况大体一致。

在STRIDE组中，观察到发生任何级别imAEs的患者与未发生者相比，中位OS有数值上的改善，并且无论是否发生imAEs，均观察到长期OS获益。在STRIDE组中，无论是否因imAE使用大剂量糖皮质激素，均观察到生存获益，但未使用者的获益在数值上更大；由于亚组患者数量较少，这一结果需谨慎解读。总体而言，研究结果表明，无论imAE状态如何，STRIDE都能带来长期OS获益，突显了无论是否发生imAEs的不可切除HCC患者都有可能从STRIDE治疗中获益。在发生imAEs的患者中观察到的中位OS改善趋势，也支持了其他双重ICI疗法研究的结果，这些研究显示imAEs与多种肿瘤类型的生存结局改善相关。然而，根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估的客观缓解率在有和无imAE的患者中保持一致，表明对于发生imAE的患者，其客观缓解率与OS结局之间可能无关联。

对于接受Durvalumab单药治疗的患者，发生与未发生任何级别imAE的患者中位OS相似。这一发现与之前的ICI单药研究不同，后者显示发生imAE的患者OS有所改善。本研究未发现Durvalumab单药治疗中发生imAE的患者OS有进一步改善，可能与亚组患者数量较少有关。

虽然STRIDE组的imAEs发生率高于Durvalumab组，但两组imAEs的时间模式和严重程度大体相似，大多数imAEs为低级别，且多发生在治疗的前3个月内。STRIDE组最常见的imAE类别与其他ICI研究一致。腹泻/结肠炎和皮炎/皮疹在治疗开始后的第一个月内最常见，而内分泌事件则在治疗开始后较晚出现。这与其他ICI研究一致，皮肤毒性通常比内分泌imAE出现得更早。与本研究的发现一致，最近一项前瞻性多中心队列研究发现，HCC中肝脏imAE的发生与结局无关，STRIDE和Durvalumab单药之间的疗效差异似乎与免疫介导的肝损伤差异无关，因为两组肝脏imAE的发生率相似。

与一项评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC中的真实世界研究相比，本研究中Durvalumab单药治疗患者任何级别肝脏、胃肠道、皮肤和内分泌事件的中位发生时间更早。与CheckMate040研究评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的数据相比，本研究中STRIDE治疗患者任何级别肝脏、腹泻/结肠炎、皮炎/皮疹和内分泌事件的中位发生时间也存在差异。研究间imAE发生时间的差异可能源于研究设计、给药方案以及imAE报告或定义方式的差异。尽管如此，研究结果为临床医生提供了关于不可切除HCC患者接受STRIDE或Durvalumab单药治疗安全监测期间imAE最可能发生的时间点证据。

ICI治疗后的imAE管理可能需要使用糖皮质激素，严重时需停用ICI并加用免疫抑制剂。在HIMALAYA研究中，导致停止研究治疗的任何级别imAEs比例较低，且只有少数患者需要大剂量糖皮质激素。与评估晚期HCC中联合ICI方案的其他研究相比，本研究中因imAE停药和需用激素的比例似乎更低。值得注意的是，CheckMate 9DW研究中伊匹木单抗最多可使用4个周期，而HIMALAYA研究中仅使用了单剂Tremelimumab。总体而言，本研究结果支持了STRIDE和Durvalumab单药治疗不可切除HCC的耐受性。

本研究的局限性在于其为探索性分析，未进行统计学比较的效能检验，且除了人群水平的调整外，未对imAE亚组间的患者特征差异进行调整。

结论

本研究结果显示，对于接受STRIDE治疗的不可切除HCC患者，发生imAEs与OS在数值上的改善相关，而Durvalumab单药治疗中未观察到这种关联。无论是否发生imAEs，STRIDE均能带来长期OS获益。总体上，大多数imAEs为低级别、可管理，且最常见于治疗开始后的前3个月内。这些结果继续支持STRIDE在全球不可切除HCC患者中的获益。