一种通过碱性介导的乙二酰丙酸与芳香溴甲基化合物的串联环化反应，合成三环Furo[3,2-e]indolizine类化合物的创新方法

《RSC Advances》：A divergent synthetic approach to tricyclic Furo[3,2-e]indolizines via base-mediated tandem annulations of diethyl malonate with aromatic bromomethyls

　　本文描述了一种基于碱促进的、无需过渡金属的一锅法，用于多样化合成三环呋喃[3,2-e]吲哚啉类化合物。1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-吡咯-2-醛、二乙基马来酸酯和芳香溴甲基衍生物之间的反应通过串联的Knoevenagel–Aldol环化、O-烷基化和分子内环化反应，高效地生成相应的呋喃吲哚啉产物。该方法使用容易获取的起始材料，在简单且无过渡金属的条件下进行，能够快速构建结构多样化的呋喃[3,2-e]吲哚啉骨架。这些特点凸显了该方法的合成效率和实际应用价值，使其成为杂环化合物合成中的重要工具，并具有潜在的药物化学应用前景。

**引言**

吲哚啉骨架被认为是一种具有特殊结构的母体，它是吲哚的生物异构体，而吲哚是一种在天然产物、药物和临床批准的药物中广泛存在的著名药效团。由于其与吲哚的结构相似性，吲哚啉在药物化学中展现出巨大的潜力，为药物发现和合成应用提供了有价值的替代方案。吲哚啉衍生物因其在对抗癌症、炎症、结核病及其他传染病方面的多样化治疗潜力而受到广泛关注。此外，这些化合物还表现出多种生物和药理学特性，如抗菌、抗氧化、抗真菌和杀幼虫活性，并已被用作NmeNANAS抑制剂、荧光生物标记剂和探针。值得注意的是，吲哚啉骨架本身具有荧光性，这一特性常被称为“Seoul-Fluor”。通过修饰取代基及其位置，可以精细调节其光物理性质，包括发射波长和量子产率。这些结构变化会影响π-共轭和分子内电荷转移，从而产生可见光谱范围内的环境敏感荧光。其模块化特性支持生物正交标记应用，基于吲哚啉的探针在活细胞成像中表现出强烈的荧光响应。

**图1**

生物活性吲哚啉和呋喃吲哚啉骨架。近年来，含有呋喃结构的吲哚啉衍生物在多个研究领域受到了广泛关注，尤其是那些具有呋喃结构的化合物，因为它们具有固有的荧光特性。这些骨架由于含有多个反应位点，因此具有高度的多样性，从而可以进行广泛的结构修饰。因此，人们投入了大量努力来开发高效的合成方法。其中一种显著的方法是通过Michael加成反应将各种乙烯基化试剂加到2(3H)-吲哚啉酮上，该酮是从相应的1-(乙氧基羰基甲基)-2-吡啶inium盐原位生成的，随后进行碱性处理（方案1a）。虽然这种方法可以得到基于吲哚啉的结构，但其适用性受到适用乙烯基化试剂范围的限制。与此同时，也报道了几种手性呋喃吲哚啉衍生物的合成方法。例如，从L-马来酸出发的多步骤不对称合成方法依赖于一个关键的N-酰基铵离子环化步骤（方案1b）。同样，(S)-谷氨酸与2-(或3)-呋喃醛缩合形成Schiff碱，随后通过硼氢化钠还原得到(S)-n-(呋喃甲基)-谷氨酸，再在乙醇中环化生成氧丙氨酸，最后使用硫酰氯和三氯化铝进行Friedel–Crafts环化得到所需的呋喃吲哚啉产物（方案1c）。此外，Lee及其同事还报道了一种金属催化的偶联策略来构建呋喃骨架，进一步与叔丁基(3-(2-溴-N-(丙-2-炔-1-基)酰胺)丙基)碳酰胺反应，可以得到呋喃[3,2-e]吲哚啉核心（方案1d）。尽管已经报道了多种合成呋喃吲哚啉骨架的方法，但许多方法存在多步反应、需要预功能性底物、使用过渡金属催化剂、反应条件苛刻以及产率较低等缺点，这些都限制了其合成应用。因此，开发一种简单、高产、基于碱催化、无需过渡金属的一锅法来多样化合成三环杂环化合物变得非常关键。在本研究中，我们报道了一种基于碱促进的串联Knoevenagel–Aldol环化反应，该方法使用1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-吡咯-2-醛和二乙基马来酸酯，随后对溴甲基底物进行O-烷基化，再经过分子内环化，从而在温和条件下高效地生成结构多样的呋喃[3,2-e]吲哚啉衍生物（方案1）。

**与先前研究（1a–d）和本工作相关的反应**

首先，为了确定最佳反应条件，选择了1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-吡咯-2-醛（1a）、二乙基马来酸酯（2）和1-溴-4-(溴甲基)苯（3a）作为模型底物（表1）。初步尝试使用弱有机碱三乙胺在纯条件下（110°C）进行反应未能获得目标产物（表1，条目1）。用DIPEA替换碱同样未能促进反应（表1，条目2和表S1，条目4）。为了提高反应性，改用了哌啶作为碱，但在室温下反应24小时仍未得到目标化合物；相反，得到了乙基5-苯甲酰-6-羟基吲哚啉-7-羧酸（表S1，条目5）。将温度升高到100°C也没有改善产物的形成，大部分起始材料特别是溴苯未发生反应，仅检测到微量的化合物4.1。此外，在乙醇中回流反应混合物也无效果（表S1，条目6和7）。这些观察结果表明，中等强度的碱不足以驱动所需的转化。

**合成乙基2-(4-硝基苯基)-1-苯基呋喃[3,2-e]吲哚啉-4-羧酸（4a）的反应条件优化**

接下来，研究了更强碱的使用效果。在极性非质子溶剂如乙腈中使用碳酸钾（K2CO3），在室温下反应48小时后获得了4.1化合物，产率为20%，而未观察到4a的生成（表1，条目4）。增加碱的用量并筛选溶剂（包括乙腈和二甲基甲酰胺）后，4.1的产率有所提高，但仍未观察到4a的生成（表S1，条目9–11）。进一步筛选了碱（如碳酸铯、叔丁氧基钾、钠氢化物和DBU）和不同的溶剂，但这些条件并未改善4a的生成（表1，条目6–9和表S1，条目12–19）。含有给电子基团和其他卤素基团的溴苯反应始终生成O-烷基化的吲哚啉中间体4.1。为了促进环化，研究了吸电子基团对溴苯的影响。含有硝基和氰基的溴苯在不同条件下进行了反应，发现在叔丁氧基钾和极性非质子溶剂（如DMF和DMSO）的存在下，可以检测到少量的目标环化产物4a（表1，条目10和表S1，条目20–22），表明吸电子基团有利于环化过程。为了提高环化产物的产率，系统评估了更强碱和反应参数。最终在120°C、使用3.0当量的DBU的纯条件下获得了最佳结果，4a的产率为80%（表1，条目11–14）。这些结果强调了碱的强度和电子效应在促进环化中的重要性，因此选择了优化后的反应条件（表1，条目13）进行进一步研究。如图2所示，探讨了1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-吡咯-2-醛（1a–k）与芳香溴甲基（3a–b）反应时，苯甲酰基团在meta位和para位的取代情况对产物生成的影响，获得了相应的呋喃[3,2-e]吲哚啉（4a–4v），产率适中至良好。含有给电子基团（EDG）的吡咯底物（如OCH3、CH3、苯基和萘基取代基）获得了理想的产物（4b–c、4j–n、4u–v），产率在68–77%之间。值得注意的是，即使在优化条件下，含有吸电子基团（EWG）的杂质（如Br、Cl和F）也表现良好，生成相应的产物（4d–f、4o–q），产率在58–74%之间。这些结果表明该 protocol 对不同的官能团具有广泛的兼容性，尽管含有EDG取代基的底物通常产率略高于含有EWG取代基的底物。

**4-硝基和4-氰基苯基呋喃[3,2-e]吲哚啉-4-羧酸（4a–v）的底物适用性**；反应条件：1（0.9 mmol）、2（1.8 mmol）、3（0.9 mmol）、DBU（2.8 mmol）、120°C、12小时。根据这些结果，进一步将Knoevenagel–Aldol环化的应用范围扩展到了苯酰溴衍生物（5a–r）和吡咯取代中间体（7a–b）（见方案3和4）。与溴苯底物不同，使用哌啶在纯或乙醇条件下的初始反应无效，没有产生或仅产生微量产物（表S2，条目1–3）。这可能是由于在温和碱性条件下苯酰溴难以充分活化C–C键。相比之下，在乙腈中使用K2CO3显著改善了反应结果，在室温下产率为20%，在85°C时产率提高到80%（表S2，条目4–6）。其他碱（如Cs2CO3、NaH、叔丁氧基钾和DBU）的效果较差，可能是因为在强碱性条件下发生了竞争性副反应（表S2，条目7–11）。

**乙基2-苯甲酰-1-苯基呋喃[3,2-e]吲哚啉-4-羧酸衍生物（6a–ac）的底物适用性**；反应条件：1（0.9 mmol）、2（1.8 mmol）、5（0.9 mmol）、K2CO3（1.4 mmol）、85°C、12小时。

**6,8-二甲基呋喃[3,2-e]吲哚啉衍生物（8a–b）的底物适用性**；反应条件：7（0.7 mmol）、2（1.5 mmol）、5（0.7 mmol）、K2CO3（1.1 mmol）、85°C、12小时。总体而言，在乙腈中使用K2CO3是苯酰溴底物的最佳条件。在优化条件下，含有苯环para位、meta位和ortho位取代基的苯酰溴衍生物获得了理想的产物（6a–6ac），产率良好至优秀。para位含有给电子基团（如CH3和OCH3、苯基）的衍生物6c、6e、6p和6z的产率较高（70–83%）。相应meta位取代的衍生物6d和6o的产率分别为78%和77%，而ortho位取代的类似物6l和6v的产率也较高（81%和80%）。相比之下，含有吸电子基团（如F、Cl、Br、CF3、NO2和CN）的衍生物产率较低，范围在52–76%之间。meta位取代的底物获得了相应的产物（6g、6h、6q、6r、6w和6y），产率为50–70%。而ortho位取代的衍生物6u的产率为76%。含有两个取代基的苯酰溴在优化条件下也表现良好；3,5-二氟取代的底物6j和6t的产率分别为65%和63%，3,4-二氯取代的类似物6i和6s的产率分别为69%和71%。这些结果表明，特别是para位的给电子基团有利于提高反应效率。相反，吸电子和双取代的底物降低了产率，这与环化过程中的电子调控作用一致。为了进一步评估该协议的适用性和范围，将该反应扩展到了脂肪族溴甲基衍生物，包括乙基溴乙酸酯、溴乙腈和乙基3-溴吡喃酸。在优化条件下（使用3.0当量的DBU、120°C、12小时），这些底物成功经历了串联的Knoevenagel-O-烷基化-环化反应，获得了相应的呋喃[3,2-e]吲哚啉衍生物（方案5）。与乙基溴乙酸酯、溴乙腈和乙基3-溴吡喃酸的反应分别获得了40%和50%的产物10a–b，而化合物10c的产量极低。酯和腈官能团的顺利引入表明该协议对多种脂肪族亲电试剂具有较好的耐受性。这一扩展的底物适用性进一步凸显了基于碱介导的、无过渡金属的一锅法的灵活性。

**使用脂肪族溴甲基化合物合成呋喃[3,2-e]吲哚啉类似物（10a–c）**；反应条件：1（0.9 mmol）、2（1.8 mmol）、9（0.9 mmol）、DBU（2.8 mmol）、120°C、12小时。**合理的反应机制**

基于初步结果和现有文献，提出了一个合理的反应机制（见方案6）。该反应通过一系列步骤进行，首先是化合物1和2之间的碱介导的Knoevenagel环化反应形成中间体（A），然后中间体经过环化生成乙基5-苯甲酰-6-羟基吲哚啉-7-羧酸（C）。接下来，β-碳原子（携带一个羟基，位于酯基和酮基功能团之间）发生去质子化反应，生成中间体（D）。该中间体作为亲核试剂攻击卤代烷基，形成O-烷基化的中间体（E）。烷基化反应后，碱再次使活性亚甲基质子去质子化，该质子随后作用于苄酰基的羰基碳上，形成中间体（G）。最后，这个中间体发生脱氢反应生成化合物4（见图6）。

从1-(2-氧代-2-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醛和4-硝基苄溴化物出发，通过碱介导的反应路径成功合成了furo[3,2-e]吲哚嗪类化合物。结论：

综上所述，我们开发了一种高效且无需过渡金属的furo[3,2-e]吲哚嗪衍生物合成方法。该方法使用易获得的起始原料，在温和的碱介导条件下，通过串联的Knoevenagel缩合、O-烷基化和环化反应步骤完成目标化合物的合成。多种对位、间位和邻位取代的1-(2-氧代-2-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醛均能以良好至优异的产率转化为相应的furo[3,2-e]吲哚嗪类化合物。该方法的操作简便性、无金属使用以及广泛的底物适用性，使其在快速获得结构多样的furo[3,2-e]吲哚嗪骨架方面具有显著优势。

作者声明不存在任何财务利益冲突。

所有必要的光谱数据均包含在支持信息（SI）中。补充信息包括合成工艺、表征细节及光谱数据，详见DOI：https://doi.org/10.1039/d6ra00540c。

作者感谢NIPER Raebareli的主任Shubhini A Saraf博士以及前主任USN Murty博士对这项研究工作的支持和鼓励。同时感谢印度化学与化肥部的制药部门以及印度政府提供的奖学金支持。此外，作者还感谢CIF和NIPER Raebareli在合成化合物的光谱记录方面提供的帮助。参考文献：NIPER-R/Communication/844。