空间分辨转录组学技术揭示了接受依维莫司+来曲唑治疗的内分泌抵抗性晚期乳腺癌中的肿瘤-基质-免疫网络及治疗靶点：MIRACLE试验的启示

《Cancer Letters》：Spatially Resolved Transcriptomics Identifies Tumor-Stroma-Immune Networks and Therapeutic Targets in Endocrine-Resistant Advanced Breast Cancer Treated with Everolimus+Letrozole: Insights from the MIRACLE Trial

乳腺癌患者接受 everolimus（E）联合 letrozole（L）治疗时，空间转录组学分析揭示 OS ≤3 年患者存在 S100A9/CALML5 互作网络激活 mTORC1，而 OS >3 年患者显示 SERPINA1 介导的雌激素受体通路及 FKBP5/SESN3 AKT/mTORC1 抑制，MMP11/COL16A1 互作提示成纤维细胞影响预后，为靶向治疗提供新方向。

　　

Xuemin Xue|Danyang Ji|Liyan Xue|Yujing Tan|Bingzhi Wang|Jiayu Wang|Fei Ma|Yang Luo|Bo Lan|Shanshan Chen|Jianming Ying|Binghe Xu|Ying Fan

中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/肿瘤医院病理学系，北京100021

摘要

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型。我们之前的MIRACLE试验（NCT02313051）表明，对于接受内分泌治疗但耐药、激素受体阳性、HER2未扩增的晚期乳腺癌患者，依维莫司联合来曲唑（E+L）显著优于单独使用来曲唑（L）治疗，能够显著延长无进展生存期。本研究旨在探讨与E+L治疗生存获益相关的空间分辨生物标志物，以指导精准医疗。MIRACLE试验的患者根据总生存期（OS ≤3年 vs. >3年）进行分层。通过空间全转录组图谱分析，评估了肿瘤、免疫细胞和基质特异性基因表达、共表达网络模式以及生存相关性。在生存期较短（OS ≤3年）的患者中，我们发现了一个由肿瘤来源的S100A9和CALML5组成的独特基因相互作用网络，该网络与mTORC1激活有关。这一发现提示S100A9抑制剂tasquinimod可能是一种可行的治疗选择。此外，CALML5与SLPI在肿瘤和免疫细胞区域之间的相互作用表明其可能在维持肿瘤完整性和减轻免疫介导的损伤中发挥作用。相反，生存期较长的患者（OS >3年）中，SERPINA1作为枢纽基因与雌激素受体激活相关，而FKBP5与SESN3在肿瘤富集区域的相互作用与AKT/mTORC1抑制相关。此外，基质富集区域中MMP11与COL16A1的相互作用表明，癌相关成纤维细胞可能有助于改善治疗结果。我们的研究强调了空间基因表达分析在阐明肿瘤微环境及其对接受E+L治疗患者预后的影响方面的关键作用，从而为靶向干预开辟了新的途径。

部分内容摘录

引言

乳腺癌目前是全球女性中最常诊断出的癌症类型，截至2020年，它是癌症相关死亡原因中的第五位（1）。激素受体阳性（HR+）和HER2未扩增的乳腺癌占所有病例的三分之二以上，但根据2008-2017年ESME队列的数据，这些患者的总生存期仅有轻微改善（2）。在我们之前的多中心二期随机临床试验（MIRACLE，NCT02313051）中，

研究人群

本研究使用了我们之前的多中心二期随机临床试验MIRACLE（NCT02313051）中的患者，特别选取了接受依维莫司联合来曲唑（E+L）治疗的激素受体阳性（HR+）和HER2未扩增的乳腺癌患者。评估了21例患者的存档肿瘤标本，所有患者均事先同意对其存档肿瘤样本进行学术研究。

空间全转录组图谱（WTA）

使用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的存档样本进行

研究设计和临床特征

本研究的患者来自我们之前的二期随机临床试验MIRACLE，主要针对接受依维莫司和来曲唑（E+L）治疗的激素受体阳性（HR+）和HER2未扩增的乳腺癌患者。选取了21例患者的存档肿瘤标本，使用GeoMx全转录组图谱（WTA）面板（NanoString，WA，美国）进行空间转录组分析。中位随访时间为4.4年（四分位数范围[IQR]：2.5-6.4年）

讨论

在本研究中，我们对参与多中心随机MIRACLE临床试验的激素受体阳性、HER2未扩增乳腺癌患者的肿瘤标本应用了DSP技术。我们的研究结果强调了空间分辨基因表达分析在阐明肿瘤微环境（TME）及其对E+L治疗预后的影响方面的意义，为开发靶向治疗策略提供了新的途径。

我们的研究结果揭示了显著的分子差异

作者贡献声明

Liyan Xue：撰写初稿、数据可视化、方法学设计、实验设计、数据分析、数据整理。Danyang Ji：审稿与编辑、撰写初稿、资源协调、方法学设计、实验设计、数据分析、数据整理。Ying Fan：审稿与编辑、项目监督、资源协调、资金申请、数据整理、概念构思。Xuemin Xue：撰写初稿、数据可视化、结果验证、方法学设计、实验设计、数据分析

未引用参考文献

1..

利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突。

数据共享声明

如需获取支持本研究的数据，可联系通讯作者Ying Fan（邮箱：[e-mail]）。

资助

本研究得到了以下机构的资助：中国医学科学院肿瘤医院医学肿瘤学重点基金重大项目（项目编号：CICAMS-MOMP2022003）、CAMS医学科学创新基金（项目编号：2023-I2M-C-T-B-077、2021-I2M-1-014和2022-I2M-2-002），以及北京市自然科学基金（项目编号：L258033）。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或可能影响本文研究的个人关系。

致谢

我们注意到，此处分析的空间转录组数据集也被我们团队的另一项独立研究使用，该研究探讨了不同的科学问题。同时，我们感谢Bo Yu博士在本研究中的数据分析工作。