针对肝细胞癌的个性化质子束治疗：通过多学科方法满足未满足的治疗需求

《European Journal of Cancer》：Tailored proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: Addressing unmet needs through a multidisciplinary approach

本研究回顾性分析2000例肝细胞癌（HCC）患者接受质子束治疗（PBT）的临床结果，显示PBT在局部控制（FFLP 2年达95.5%-98.5%）和生存率（3年OS 37.2%-81.1%）方面优于传统方法，尤其适用于无法进行标准治疗的BCLC 0-C期患者，证实PBT作为替代局部治疗手段的有效性。

　　

郑哈丽（Jeong Ha Lee）|金娜丽（Nalee Kim）|尹正一（Jeong Il Yu）|朴熙哲（Hee Chul Park）|赵成库（Sungkoo Cho）|宋秉根（Byeong Geun Song）|高明姬（Myung Ji Goh）|姜元锡（Wonseok Kang）|申东铉（Dong Hyun Sinn）|郭金媛（Geum-Youn Gwak）|李俊赫（Joon Hyeok Lee）|朴永翰（Yong-Han Paik）|崔文硕（Moon Seok Choi）|权敏淑（Minsuk Kwon）|洪正永（Jung Yong Hong）|崔圭成（Gyu-Seong Choi）|郑宇卿（Woo Kyoung Jeong）|李敏宇（Min Woo Lee）|贤东浩（Dong-Ho Hyun）|哈尚允（Sang Yun Ha）

韩国首尔成均馆大学医学院三星医疗中心放射肿瘤科

摘要

背景

自2015年12月以来，三星医疗中心的质子束治疗（Proton Beam Therapy，PBT）中心已治疗了2000例患者，其中1823名患者因不符合巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）指南推荐的标准治疗方案而接受治疗。本研究评估了临床效果，并探讨了PBT作为替代局部治疗方式的潜在作用。

方法

我们回顾性分析了接受PBT治疗的肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）患者。主要终点是无局部进展（Freedom from Local Progression，FFLP），次要终点是总生存期（Overall Survival，OS）和毒性反应。

结果

每年接受PBT治疗的患者数量有所增加，在所有病例中，93.0%针对肝内病变，7.0%针对肝外病变。肝内病变患者的FFLP中位随访时间为19.7个月（四分位数范围[IQR]为8.6–39.7个月）。各治疗期间的2年FFLP率均超过90%，无显著差异（P = 0.51）。根据BCLC分期（0、A、B和C），2年FFLP率分别为95.5%、93.9%、98.5%和87.6%，3年FFLP率分别为91.1%、91.3%、95.0%和83.3%（P < 0.001）。中位随访时间为18.7个月（IQR 7.9–38.6个月）。BCLC 0期的3年OS率为81.1%，A期为65.5%，B期为45.5%，C期为37.2%（P < 0.001）。

结论

这项大型单中心研究表明，PBT具有良好的局部控制效果和生存率，支持其作为解决肝癌未满足治疗需求的有效局部消融方法的潜力。

引言

肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因[1]。在现有的HCC治疗指南中，巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）系统被广泛采用，提供了一个基于分期的治疗框架[2]。在最新的BCLC更新中，当标准治愈性治疗不可行时，推荐了如经动脉化疗栓塞（Transarterial Chemoembolization，TACE）和选择性内放射治疗（Selective Internal Radiation Therapy，SIRT）等替代方案[3]。然而，TACE的局部控制效果仍然有限，而SIRT的支持证据主要基于相对较少的研究[3][4][5]。此外，由于肿瘤位置、疾病范围或合并症，大量患者不适合这些治疗方法。

外照射放疗（External Beam Radiation Therapy，RT）已成为HCC的有效局部治疗方式[6][7][8][9][10][11][12]。然而，关于放疗引起的肝病（Radiation-Induced Liver Disease，RILD）的担忧限制了其在有基础肝病患者中的应用[13][14]。质子束治疗（Proton Beam Therapy，PBT）通过“布拉格峰”效应（Bragg Peak effect）实现精确的肿瘤照射，同时减少正常肝脏的暴露，从而降低RILD的风险[15][16][17][18]。越来越多的证据表明PBT具有良好的局部控制效果和潜在的生存益处[7][12][16][19][20][21]。尽管RT尤其是PBT此前未被纳入BCLC治疗算法，但最新的2025年BCLC更新已将RT认定为某些早期患者的有效替代治疗选择[22]。

在三星医疗中心（Samsung Medical Center，SMC），自2015年12月起，PBT被用于不适合标准BCLC推荐疗法的HCC患者。截至2024年9月，已有超过2000例患者接受了治疗。基于这一临床经验，我们旨在评估PBT在HCC中的临床效果和治疗效果，并探讨其在BCLC框架内的替代局部消融作用。

患者选择和治疗策略

我们回顾性分析了SMC进行的2000例HCC患者的PBT医疗记录。

选择接受PBT的患者是那些根据临床决策框架被认为不适合BCLC指南推荐的一线治疗的患者。资格主要依据2022年KLCA–NCC韩国HCC实践指南确定，该指南包括Child–Pugh分级A至B7的肝功能患者以及残余肝体积≥700 mL的患者[23]。

结果

共有2000例HCC患者接受了PBT治疗，涉及1823名患者，其中165人在研究期间接受了多次治疗。大多数病例（93.0%）针对肝内病变，7.0%针对肝外病变（图1）。在肝内病变病例中，72.7%以治愈为目的进行治疗，20.3%以姑息为目的进行治疗。骨是最常见的肝外病变部位（n=58，2.9%）。肝内治愈组与肝内姑息组的基线特征...

讨论

自2015年12月PBT中心在SMC建立以来，已有超过2000例HCC患者在该机构的结构化多学科团队（MDT）框架下接受了治疗。随着PBT技术的进步，所有BCLC分期的患者都取得了良好的肿瘤学结果，3年FFLP率约为90%，且毒性反应可接受。总生存期（OS）也随时间稳步改善，这一趋势在随访时间较长的亚组中保持一致。

结论

这项针对2000例HCC患者的大规模分析表明，PBT具有良好的局部控制效果和生存率，尤其适用于不适合指南推荐标准治疗的患者。在结构化的MDT框架下，PBT解决了HCC管理中的重要未满足临床需求。未来需要前瞻性研究来验证这些发现，并进一步明确PBT在综合治疗策略中的作用。

作者贡献

概念构思：李正赫（JH Lee）、金娜丽（N Kim）、尹正一（JI Yu）和朴熙哲（HC Park）；数据整理：所有作者；数据分析：李正赫（JH Lee）；资金申请：尹正一（JI Yu）和朴熙哲（HC Park）；方法学设计：李正赫（JH Lee）；初稿撰写：李正赫（JH Lee）；审稿和编辑：尹正一（JI Yu）和朴熙哲（HC Park）；手稿最终批准：所有作者。

资助

本研究得到了韩国国家研究基金会（National Research Foundation of Korea，NRF）的资助（由韩国政府（Ministry of Science and ICT，MSIT）提供，项目编号RS-2025-24683839）以及NRF的生物医学技术发展计划（由MSIT提供，项目编号RS-2023-00222838）的支持。

伦理声明

本研究遵循1964年《赫尔辛基宣言》的指南进行。研究方案获得了三星医疗中心伦理审查委员会（IRB）的批准（IRB编号2024-09-101）。

作者贡献声明

郭金媛（Geum-Youn Gwak）：撰写、审稿与编辑、数据整理。哈尚允（Sang Yun Ha）：撰写、审稿与编辑、数据整理。崔文硕（Moon Seok Choi）：撰写、审稿与编辑、数据整理。郑哈丽（Jeong Ha Lee）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据分析、概念构思。朴永翰（Yong-Han Paik）：撰写、审稿与编辑、数据整理。权敏淑（Minsuk Kwon）：撰写、审稿与编辑、数据整理。金娜丽（Nalee Kim）：撰写、审稿与编辑、数据整理、概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。