高通量实验在氧化反应中的应用：用于微型化反应的固体分配方法

《Reaction Chemistry & Engineering》：High-throughput experimentation for the application in oxidation reactions: solid dispensing approach for miniaturised reactions

　　

传统的反应筛选方法意味着通过试错法测试碱、配体和催化剂等试剂，这种方法繁琐且可评估的试剂较少。然而，通过开发一种能够在纳摩尔尺度上分配固体化学试剂用于高通量反应筛选（HTS）的方法，可以快速筛选多种试剂的组合，直到确定最佳试剂。作为原理验证，利用以二氧化硅（SiO₂）作为惰性载体开发的固体分配方法，筛选了四种碱和十二种配体，用于铜催化苯甲醛的氧化酯化反应和苯乙烯的氧化反应。通过将高通量筛选与所开发的固体分配方法相结合，筛选了约96种苯甲醛与溴乙烷和溴化苄的铜催化氧化酯化反应，以及一种苯乙烯氧化反应，直到找到最佳试剂组合。

在化学合成领域，传统反应筛选方法通常依赖于试错法，逐个测试碱、配体和催化剂等变量，过程繁琐且可评估的试剂数量有限。这种方法不仅耗时、成本高，还因缺乏自动化和小型化反应设计而难以全面探索参数间的相互作用。高通量实验（HTE）技术通过并行处理大量反应，能够快速优化反应条件，但固体试剂的精确分配是HTE中的关键挑战，尤其是纳摩尔级别的分配。现有商业液体分配平台要求试剂可溶，且易受浓度漂移、沉淀和降解影响，而固体分配系统则价格昂贵、清洁困难。因此，开发一种低成本、高效的固体分配方法对推动HTE在氧化反应中的应用具有重要意义。

研究人员基于二氧化硅（SiO₂）惰性载体，开发了一种纳摩尔级固体分配方法，并应用于苯乙烯氧化和苯甲醛氧化酯化反应。该方法通过将试剂涂覆在SiO₂表面，利用3D打印体积转移勺进行分配，无需分析天平。研究使用Pd/C为催化剂、TBHP为氧化剂，对苯乙烯氧化进行验证；在铜催化体系中，结合Opentrons OT-2液体处理机器人，在96孔铝块中筛选了4种碱（NaHCO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃）和12种吡啶基配体（P1–P12），用于苯甲醛与溴乙烷及溴化苄的氧化酯化反应。反应进程通过气相色谱-火焰离子化检测（GC-FID）和气质联用（GC-MS）监测。

**3.1 苯乙烯的氧化反应**
通过涂覆在SiO₂上的苯乙烯和Pd/C，以及TBHP氧化剂，在80°C反应6小时后，测得苯乙烯最大转化率为72.54%，产物包括苯乙烯氧化物、苯乙醛、苯甲醛和苯甲酸，其中苯甲醛选择性最高（66.03%），表明该方法能有效分配固体试剂并实现催化氧化。

**3.2 苯甲醛的氧化酯化反应**
**3.2.1 苯甲醛与溴乙烷的氧化酯化**
在96孔板中，筛选了4种碱和12种配体的组合，反应A8（C4P8，即Na₂CO₃与2-羟基-3-硝基吡啶）获得最高转化率65%，生成苯甲酸乙酯和苯甲酸，其中Na₂CO₃与2-羟基-3-硝基吡啶为最优试剂组合。

**3.2.2 苯甲醛与溴化苄的氧化酯化**
类似条件下，反应H6（C4P6，即Na₂CO₃与2-羟基-3-硝基吡啶）获得最佳转化率94%，生成苯甲酸苄酯。结果表明，使用芳基卤代物（溴化苄）比烷基卤代物（溴乙烷）转化率更高，且Na₂CO₃与2-羟基-3-硝基吡啶是两种反应中共有的最优试剂组合。

**3.2.3 固体分配方法的作用**
该方法通过SiO₂载体实现配体、CuSO₄·5H₂O等固体试剂的有效分配，试剂在溶剂中快速脱附，反应顺利进行。20 mg转移勺确保了纳摩尔级分配精度，无需分析天平，降低了成本。与液体分配平台相比，固体分配不依赖溶剂溶解性，可拓展至更广泛的化学品空间，且稳定性高、重复性好，适用于不同催化体系（如Pd/C和Cu催化）。

研究结论部分指出，该低成本的SiO₂基固体分配方法成功解决了纳摩尔级固体试剂分配的准确性和效率问题，实现了氧化反应的高通量筛选。在苯乙烯氧化中，Pd/C和TBHP为最优催化剂和氧化剂；在苯甲醛氧化酯化中，通过96孔铝块快速筛选出Na₂CO₃（C4）和2-羟基-3-硝基吡啶（P6）为最优试剂组合。该方法可结合自动化液体处理机器人（如Opentrons OT-2）和手动转移勺，适用于多种催化系统，为早期反应条件筛选提供了高效、经济的替代方案。