基于机理模型的实验设计（MBDoE）中针对输入不确定过程的A最优设计方法

《Canadian Journal of Chemical Engineering》：A-optimal model-based design of experiments for processes with uncertain inputs

　　

基于机理模型的实验设计（MBDoE）技术是用于选择实验条件以实现机理模型参数准确估计的工具。大多数MBDoE方法假设所选实验条件能完美实施，独立变量无不确定性。然而部分化工过程的独立变量存在不确定性，其重要性不亚于过程响应中的不确定性。本研究提出一种新的序贯A最优MBDoE方法，在选择新实验条件时考虑输入不确定性。该方法依赖于增广Fisher信息矩阵（FIM），将不完全已知的输入与模型参数一并估计。所提技术用于设计具有不确定初始反应物浓度的批式制药过程实验。通过蒙特卡洛（Monte-Carlo）模拟验证了所提方法的有效性，结果显示相比忽略输入不确定性的传统A最优MBDoE技术，可获得更准确的参数估计。该方法比以往考虑输入不确定性的MBDoE技术更易于使用，能轻松适应机理模型开发中的复杂实际情况，包括部分输入有重要不确定性而其余输入完全已知的情形。新方法可用于由微分方程描述的多响应动态系统。

研究背景方面，基于机理模型（又称第一性原理模型）是化工与生化过程设计改进的核心数学工具，其未知参数（如动力学速率常数、活化能）需由实验数据估计。传统模型基实验设计（MBDoE）依赖Fisher信息矩阵（FIM），默认独立变量（模型输入）完全已知、不确定性仅存于输出，并据此开展A最优、D最优等设计以最小化参数估计方差或预测不确定度。然而在煤气化、冲击管点火等实际化工过程中，加热速率、温度、压力及自由基杂质等输入的不确定性可显著影响出口组成与点火延迟，其影响甚至超过动力学参数波动。既有考虑输入不确定的误差变量模型（EVM）类MBDoE方法全集中于D最优，且需对隐式方程求Hessian或多维积分，仅用于含一两个变量的代数模型，难以推广至动态多响应系统。因此研究人员开展本研究，旨在建立易用的序贯A最优MBDoE方法，将不确定输入与参数联合估计，并用增广FIM刻画信息量。

主要关键技术方法如下：研究人员采用误差变量模型（EVM）框架，将不确定输入视为待估真值叠加随机误差；构造增广缩放灵敏度矩阵，在常规参数灵敏度列右侧追加不确定输入列、底部追加各次实验输入测量残差行，由此组装增广Fisher信息矩阵（FIM）；以A最优准则最小化增广FIM迹的逆，驱动序贯MBDoE优化器选定新实验的温度、目标浓度比、溶剂体积与反应时间；案例数据源自Merck & Co., Inc.已有两批间歇反应器运行（23℃与33℃），新实验设计后借蒙特卡洛模拟植入真值与噪声生成百组合成数据，评估参数估计偏差。

研究结果部分，第1节引言指出既有MBDoE忽略输入不确定性的缺陷，并综述Keeler-Reilly、Dovi、Konstantinou-Dette等EVM-D最优方法因计算繁杂未被广泛采纳。第2节背景信息给出完美输入下非线性多响应模型的A最优目标与FIM算式（式3、式4），以及EVM情形下Moshiritabrizi等提出的增广缩放灵敏度矩阵结构（式11）。第3节所提方法明确将旧实验FIM_old与新实验FIM_new块拼为总FIM（式12、式13），以tr(FIM^-1)最小为优化目标（式14），并给出五步算法：列参数与不确定输入及缩放因子→用旧数据EVM回归得初值→算FIM_old→定新实验决策变量边界→优化器搜新条件。第4节案例研究中，反应体系为2,6-二氯嘌呤-9-THP（SM）与三甲胺（TMA）生成季铵盐QS1Cl主反应及氯脱甲基杂质ClDMI副反应，TMA初始浓度C_TMA,0为不确定输入；机理模型用反应进度ξ₁、ξ₂写就DAE，待估参数为K_eq(T_ref)、ΔH_rxn,1、k₂(T_ref)、E_a,2。序贯设计显示：设计1批新实验时EVM法选22.1℃、靶比0.8、溶剂8 mL/g、时间2 h，传统法选21.3℃、靶比0.9；设计2批与3批时两者温度设置分化，其余决策量一致。第4.4节蒙特卡洛结果表明，设计1批时EVM法的百次平均加权平方偏差ψ为2.34，传统法为4.39，EVM在73%的重复中选中最优条件；设计2批并行（AST）EVM ψ=1.94、传统4.16；逐批（OAT）EVM ψ=1.63；设计3批时EVM各策略ψ均低于传统法，且增大TMA初始浓度不确定性（σ_C从0.05升至0.1、0.2 mol/L）后EVM仍保持ψ=2.72、3.10，优于传统法6.73、6.95。

讨论与结论部分，研究人员指出已有EVM-MBDoE仅限D最优且计算沉重，本文首次给出A最优且基于增广FIM的序贯框架，可直接拓展至D、E、V、G、T最优。案例证明在TMA初始浓度不确定的批式制药过程中，所提方法较忽略输入不确定的传统A最优MBDoE获得更低参数方差与更高蒙特卡洛胜率，且计算耗时（55.97 s）仅略高于传统法（45.61 s）。该方法允许部分输入已知、部分输入不确定，兼容由微分方程描述的多响应动态系统，已被《Canadian Journal of Chemical Engineering》接收，为化工机理模型开发中含输入噪声的实验规划提供了易用工具。结论原文意译：本研究提出一种序贯A最优MBDoE方法，利用增广Fisher信息矩阵将不确定输入与模型参数联合处理；批式制药过程案例与蒙特卡洛模拟表明，相较传统忽略输入不确定的A最优设计，所提方法得到更准确参数估计，且比既往EVM类方法更易用、可容纳部分已知部分未知的输入结构，适用于多响应动态微分代数方程系统。