NH-唑类化合物的对羟基苄基化(para-hydroxybenzylation)的无溶剂无催化剂绿色合成方法

《Tetrahedron Green Chem》：Solvent- and catalyst-free green protocol for para-hydroxybenzylation of NH-azoles

　　

摘要：研究人员开发了一种非催化方法，可在无溶剂条件下，使亲核性和碱性差异显著的NH-唑类化合物（咪唑、苯并咪唑、1,2,4-三唑等）与对羟基苄醇(p-hydroxybenzyl alcohols)发生对位羟基苄基化(para-hydroxybenzylation)。该合成方法使用易得试剂，具有产物收率高、反应时间短、分离纯化简便及原子经济性高等特点。

论文解读：NH-唑类化合物的无溶剂无催化剂对羟基苄基化研究

该研究发表于《Tetrahedron Green Chem》。4-(唑基烷基)苯酚类衍生物（4-(azolylalkyl)phenols）在药物化学中具有重要地位，可作为血管紧张素II拮抗剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂及BRD4抑制剂等生物活性分子的核心骨架。传统的NH-唑类N-烷基化通常使用卤代烃或需预先生成不稳定的对氯甲基苯酚，存在区域选择性差、易生成双烷基化季铵盐副产物等问题；另一主流策略是利用取代对苯醌甲基化物(p-quinone methide, p-QM)与唑类发生1,6-aza-Michael加成，但通常需要Lewis酸或Br?nsted酸/碱催化活化，且现有方法多限于带有2,6-二叔丁基或大共轭取代基的稳定p-QM，难以直接获得未取代的对羟基苄基化产物。此外，使用p-羟基苄醇(p-hydroxybenzyl alcohols)直接脱水与唑类偶联虽原子经济性好（仅副产水），但此前报道需强酸催化或高温回流于极性非质子溶剂中。为此，研究人员开展了无溶剂、无催化剂条件下，利用p-羟基苄醇原位热消除生成空间位阻较小的p-QM，进而与多种NH-唑类发生高区域选择性aza-Michael加成的绿色合成新方法。研究表明该方法底物范围广、无需柱层析纯化、可放大至40 mmol规模，具有重要的绿色合成与药物中间体应用价值。

主要关键技术方法：

研究人员以4-苯基咪唑与未取代对羟基苄醇为模板反应，通过温度梯度（140–180 ℃）、物料比（1:1至2:1）及时间（10–60 min）筛选最优条件；在无溶剂熔融状态下使等摩尔比的p-羟基苄醇与各类NH-唑（咪唑、1,2,4-三唑、5-芳基四唑、苯并咪唑、苯并三唑）于160–165 ℃加热10 min；通过目测停止出水判断终点，冷却后冰乙醇研磨、过滤、单次重结晶纯化；利用¹H NMR及¹³C NMR中咪唑环质子耦合常数（J_2H,5H）、三唑碳磁不等价性及苄基CH₂化学位移判定N1 vs N4/N2烷基化区域选择性；设置自由基捕获剂（BHT、氢醌）对照实验及4-甲氧基苄醇负对照排除碳正离子机理，验证p-QM极性加成途径。

Results and Discussion

研究人员通过条件优化发现，160–165 ℃加热10 min、反应物1:1摩尔比可获得最佳产率（83%），温度过低转化不完全，过高（180 ℃）导致p-QM寡聚副产物增加，试剂过量亦降低产率。将该方法拓展至咪唑（含4/5-位取代）、1,2,4-三唑、5-苯基四唑、苯并咪唑及苯并三唑，均能以良好收率（62%–91%）得到相应4-(唑基甲基)苯酚，p-羟基苄醇芳环上带供电子或吸电子取代基亦可兼容。¹H NMR显示4-苯基咪唑烷基化产物J_2H,5H= 1.3 Hz，确认为N1位烷基化的1,4-二取代异构体；1,2,4-三唑产物¹³C NMR出现磁不等价碳信号，表明烷基化发生于N1(2)位而非N4位；5-苯基四唑主要生成2H-异构体（>95%），依据苄基CH₂质子δ 5.80–5.81 ppm判定；苯并三唑视取代情况可得1H-或混合异构体，其中1H-异构体为热力学控制产物。研究人员指出NH-唑在此反应中具双重作用：既作为亲核试剂进攻原位生成的p-QM，又作为弱碱促进醇脱水生成p-QM；微量p-QM持续生成并被消耗有效抑制了无唑存在时p-QM的自寡聚。机理研究表明加入自由基抑制剂不影响产率，排除自由基途径；4-甲氧基苄醇在相同条件下不与咪唑反应，排除苄基碳正离子机理；提出反应经p-羟基苄醇热消除生成p-QM → 唑类氮亲核1,2-加成形成两性离子中间体 → 质子转移芳构化得产物的极性机理。

Conclusions（结论部分翻译）：

与先前报道的4-(唑基烷基)苯酚合成方法相比，本研究建立的无溶剂无催化剂熔融缩合方法在保持相当产率（62%–91%）的同时大幅简化了操作。不同于需锌或铋盐催化及有机溶剂的方法，本方法于熔融态以等摩尔反应物进行，无需外加催化剂或溶剂，反应时间缩短至10分钟，产物无需柱层析分离。其实用性优势使该法适用于放大制备及化合物库合成，拓展了药物及材料领域所需对位取代4-(1H-唑基甲基)苯酚的获取途径，是对现有唑类官能团化方法的有效补充。