一种简单易行的方法：将环状1,3-二酮结构引入苯乙烯异噁唑衍生物中

《Tetrahedron》：A simple and facile Michael addition of cyclic-1,3-diketones to styryl isoxazole derivatives

本研究通过温和条件下的迈克尔加成反应，以3-甲基-4-硝基-5-苯基异噁唑啉酮与环状1,3-二酮为原料，合成了3-羟基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑啉酮-5-基)-1-芳基乙基)环己烯-1-酮、3-羟基-5,5-二甲基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑啉酮-5-基)-1-芳基乙基)环己烯-1-酮及环戊烯衍生物，无需柱层分离且产率优异。

　　

Dharti Mistry | Galla V. Karunakar | L. Raju Chowhan | Dandamudi V. Lenin

古吉拉特中央大学化学科学学院，印度甘地纳加尔第30区，邮编382 030

摘要

本文报道了一种通过3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑与环状1,3-二酮的迈克尔加成反应，简便合成苯乙烯异噁唑衍生物的方法。该方法具有多个优点：操作简单、反应条件温和、底物范围广泛、对官能团的耐受性良好、无需柱层析纯化即可获得高产率，并且可实现克级合成。

引言

异噁唑衍生物（1）、（2）在药物化学中被证明是一种重要的杂环分子。这些衍生物存在于多种天然产物和生物活性分子中（图1）。例如，它们可作为抗癌剂、^2d–f 抗真菌剂、^2g 抗炎剂、GaBA_A拮抗剂、²ⁱ 以及5-HT_2A-2C受体拮抗剂^2j和多巴胺D₄受体拮抗剂^2k。迈克尔加成反应是构建复杂有机分子时常用的碳-碳键形成方法之一。在温和的反应条件下开发新的迈克尔加成反应合成方法在有机合成化学领域具有重要的研究价值。3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑（4）、（5）（作为迈克尔受体）因其能与环状1,3-二酮（作为迈克尔供体）反应生成多种碳环和杂环化合物而受到关注。鉴于我们对开发新型碳环和杂环化合物合成方法的持续兴趣，本文报道了一种简便的方法，利用3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑与环状1,3-二酮、环己烷-1,3-二酮、5,5-二甲基-1,3-环己烷二酮和环庚烷-1,3-二酮进行迈克尔加成反应，以合成3-羟基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-芳基乙基)环己-2-烯-1-酮、3-羟基-5,5-二甲基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-芳基乙基)环己-2-烯-1-酮和3-羟基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-芳基乙基)环戊-2-烯-1-酮。

Wang^7a等人报道了3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑与多种活性亚甲基基团的迈克尔加成反应，但在乙酰丙酮、二烷基丙二酸酯和乙酰乙酸酯的情况下未生成迈克尔加成产物。Adamo等人^7b指出，在哌啶存在下，3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑与乙酰丙酮和乙酰乙酸酯反应时主要生成迈克尔加成产物；而在三乙胺存在下则主要生成螺环噁唑啉。Rayudu^7e等人使用3-甲基-4-氨基-5-苯乙烯异噁唑、二甲酮、芳基乙二醛单水合物和5-氨基-3-甲基异噁唑，在100°C的AcOH/H₂O体系中合成了双异噁唑吡咯喹啉衍生物。Rani^7f等人利用3-甲基-4-氨基-5-苯乙烯异噁唑、1,3-环己烷二酮和乙基-2,2-二羟基-3-氧代苯丙酸酯，在p-TSA存在下合成了异噁唑基-4-羟基吲哚-3-羧酸酯衍生物。Modugu^7g等人使用(E)-乙基-3-(3)-甲基-5-(E)-苯乙烯异噁唑-4-基)氨基)丁-2-烯酸、异丁烯和环状1,3-二酮，在PEG-400存在下合成了螺环吲哚骨架。现有报道的3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑与环状/酰基1,3-二酮的迈克尔加成反应方法大多条件苛刻，应用范围有限。

本文报道了一种在温和反应条件下，通过3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑与环状1,3-二酮进行迈克尔加成反应，简便合成3-羟基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-芳基乙基)环己-2-烯-1-酮、3-羟基-5,5-二甲基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-芳基乙基)环己-2-烯-1-酮和3-羟基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-芳基乙基)环戊-2-烯-1-酮的方法。

结果与讨论

首先，我们成功实现了3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑（1a）与环己烷-1,3-二酮（2a）通过迈克尔加成反应生成3-羟基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-苯基乙基)环己-2-烯-1-酮。具体操作是在K₂CO_{3存在下，将3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑（1a）（迈克尔受体）与环己烷-1,3-二酮（2a）（迈克尔供体）进行反应。经过优化，确定了最佳反应条件。}

结论

总结来说，我们成功开发了一种简便的方法，利用3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑与环状1,3-二酮的迈克尔加成反应，在温和的反应条件下合成了3-羟基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-芳基乙基)环己-2-烯-1-酮、3-羟基-5,5-二甲基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-芳基乙基)环己-2-烯-1-酮和3-羟基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-芳基乙基)环戊-2-烯-1-酮。

实验步骤

3-羟基-2-(2-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-1-苯基乙基)环己-2-烯-1-酮（3a）的合成（该方法同样适用于3b-k、4a-k和5a-i）。在15 mL丙酮中，向搅拌后的环己烷-1,3-二酮（3.9摩尔，1.3当量）和K₂CO₃（4.5毫摩尔，1.5当量）溶液中加入3-甲基-4-硝基-5-苯乙烯异噁唑（3毫摩尔，1当量）。室温下搅拌3小时后（通过TLC监测），蒸发溶剂。然后加入水（25 mL）和2N HCl（25 mL）处理所得残留物。

作者贡献声明

Chowhan L：数据分析。Lenin V. Dandamudi：撰写初稿、监督、方法设计、实验实施和概念构思。Dharti Mistry：撰写初稿、方法设计、实验实施和概念构思。Galla V. Karunakar：数据整理

未引用参考文献

(8).

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

我们感谢新德里的大学拨款委员会（UGC）对本项目的资助，同时也感谢古吉拉特中央大学（CUG）提供的仪器设备支持。D.M. 感谢CUG提供的非净奖学金。