一种通过硅钼酸催化实现双(吲哚基)甲烷绿色高效合成的方法

《Tetrahedron》：A green and efficient approach for bis(indolyl)methane synthesis via silicomolybdic acid catalysis

双吲哚甲烷（BIM）衍生物的绿色合成：硅锄酸（SMA）作为高效、可回收的催化剂，在室温下以水为介质，1 mol%催化剂负载量下实现84-96%高收率，无需纯化且可循环使用五次以上。

　　

尼拉杰·库马尔·萨（Neeraj Kumar Sah）、吉特·萨特拉（Jit Satra）、拉杰·库马尔·萨哈尼（Raj Kumar Sahani）、苏布拉托·巴塔查里亚（Subrato Bhattacharya）、索梅纳特·加拉伊（Somenath Garai）

印度北方邦瓦拉纳西班纳拉斯印度教大学（Banaras Hindu University）科学研究所化学系，邮编221 005

摘要

杂环结构单元是众多药物和生物活性天然产物的核心组成部分，这凸显了它们在现代药物化学中的重要性。其中，双（吲哚基）甲烷（BIM）是一类具有重要生物活性的骨架结构，因其抗癌、抗菌、抗氧化和调节酶的特性而广受认可。尽管如此，现有的许多合成方法仍依赖于苛刻的酸性条件、较长的反应时间、有机溶剂或不可回收的催化剂，这些因素限制了其可持续性和大规模应用。在本研究中，我们提出了一种实用、环保且高效的BIM衍生物合成方法，该方法使用硅钼酸（SilicoMolybdic Acid，简称SMA）作为催化剂。SMA是一种典型的Keggin型杂多酸，具有强大的布朗斯特酸度、结构稳定性和优异的可重复使用性。在室温下，SMA能高效催化吲哚与多种芳香族和杂芳香族醛类的亲电缩合反应，生成高纯度（84-96%）的产物，且无需进行色谱纯化。该方法的底物范围广泛，能够耐受电子供体、电子受体及空间位阻取代基，体现了其多功能性。催化剂在连续使用五个循环后仍能保持出色的活性，活性损失可忽略不计。成功的克级合成进一步验证了该方法的简便性和可扩展性。总体而言，这种基于SMA的方法为合成具有合成和药用价值的BIM骨架提供了一种可持续、经济且环保的途径。

引言

开发高效且可持续的有机及生物活性分子合成方法已成为现代有机化学的重点，这得益于这些化合物在制药和农化产业中的广泛应用。合成化学家越来越重视那些环保、操作简便、结构多样、能够实现高产率且废物少、处理流程简单的策略。近年来，化学领域在朝着更安全、更清洁、更节能的方向取得了显著进展[1,2]。在此背景下，水作为一种反应介质展现出极大的吸引力，许多有机转化在水环境中表现出更高的反应性和选择性[[3], [4], [5], [6]]。

吲哚骨架是许多天然产物[7,8]和药理学上重要的化合物[[9], [10], [11], [12]]中的基本结构单元。基于吲哚的化合物中，双（吲哚基）甲烷（BIM）衍生物因其广泛的生物活性和治疗作用而受到关注[[13], [14], [15]]，包括抗癌、抗菌、抗炎和抗氧化特性[[16], [17], [18], [19], [20]]。由于BIM衍生物存在于多种天然产物和生物活性分子中[21,22]，它们已成为药物化学中的重要骨架结构（图1）。从结构上看，BIM由两个通过亚甲基连接的吲哚单元组成，形成了一个具有生物学优势和多功能性的核心[16,23]。天然存在的BIM如3,3'-二吲哚基甲烷（DIM）来自十字花科蔬菜中吲哚-3-甲醇的代谢，已被广泛研究其抗癌、抗菌、抗病毒和免疫调节作用[24]。特别是DIM，在调节雌激素代谢、抑制细胞增殖以及诱导多种激素依赖性和非激素依赖性癌症（包括乳腺癌、前列腺癌和宫颈癌）方面表现出显著效果[16,[24], [25], [26], [27], [28], [29]]。这些有前景的活性促使人们继续探索合成和半合成的BIM类似物作为潜在的治疗剂。除了生物学意义外，BIM衍生物在超分子化学、传感应用、染料化学和材料科学中也具有价值，因为它们拥有丰富的π电子系统，能够实现π-π堆叠、氢键形成和金属配位[[30], [31], [32], [33]]。BIM衍生物的合成可行性是其在有机合成、药物化学和功能材料领域应用范围不断扩大的主要原因。传统上，这些骨架是通过吲哚与醛类或酮类等羰基化合物之间的酸催化亲电取代反应获得的，这种反应在相对温和的条件下进行，并能耐受多种官能团。已有多种催化系统（包括布朗斯特酸、路易斯酸、离子液体、固体支撑酸和生物催化剂）被用于BIM的合成[20,34,35]。绿色化学的最新进展带来了无溶剂、微波辅助和水相合成方法，提高了原子经济性并减少了环境影响[20,36]。然而，传统的强矿物酸催化剂往往需要苛刻的条件，涉及有毒试剂，需要复杂的纯化步骤，并产生对环境不友好的废物，因此仍需更环保和可持续的方法[[37], [38], [39], [40], [41], [42]]。虽然使用离子液体和无溶剂条件的新兴方法解决了一些问题[34,35]，但关于高效水相合成吲哚衍生物的报告仍然有限。

杂多酸（HPAs）因其强大的布朗斯特酸度、氧化还原行为、热稳定性和易于回收的特性，成为可持续有机合成的有力催化剂。其中，硅钼酸（SMA）作为一种坚固、可重复使用且环保的催化剂，在水相中表现出优异的性能[43]。如图2所示，SMA具有典型的Keggin结构，其中Si中心的Mo₁₂O₄₀网络及其四种类型的氧原子共同贡献了其强大的布朗斯特酸度和催化效率[44,45]。SMA在多种有机转化中表现出优异的催化效率和选择性[46,47]，其与水（一种绿色、安全且廉价的溶剂）的兼容性带来了额外的优势，如加快反应速率、提高选择性、减少废物和简化产物分离[48,49]。SMA的出色催化性能源于其高质子酸度和独特的氧化特性[46,47]。其强布朗斯特酸度使得底物的高效质子化成为可能，这对于酯化、脱水和重排等许多酸催化过程至关重要[43,47,48,50]。此外，钼的存在赋予了SMA显著的氧化能力，使其能够作为有效的氧化剂，用于将醇氧化为羰基化合物[49,51]和酚类的氧化偶联[52]。SMA还具有良好的热稳定性，可在广泛的反应条件下使用，包括高温[44]。它在水和多种有机溶剂中的溶解性使其既可用于均相催化系统，也可用于非均相催化系统，从而增加了其在多种合成应用中的多功能性。值得注意的是，SMA可以从反应混合物中轻松分离并多次重复使用，而不会显著损失催化活性，使其成为一种经济高效且符合绿色化学原则的催化剂。

在本研究中，我们提出了一种使用吲哚、2-甲基吲哚和多种苯甲醛类似物通过SMA催化合成BIM衍生物的环保高效方法。尽管已有许多关于双（吲哚基）甲烷合成的酸催化和杂多酸介导的方法，但许多方法需要较高的催化剂用量、有机溶剂、较高的温度、较长的反应时间，或者使用的催化剂价格昂贵、制备困难或可重复使用性有限。相比之下，本研究采用易于获得的Keggin型杂多酸SMA，在极其温和和环保的条件下实现了高效催化。该方案的关键创新点包括：(i) 极低的催化剂用量（1摩尔%）；(ii) 仅使用水作为反应介质；(iii) 室温操作；(iv) 短反应时间；(v) 避免色谱纯化；(vi) 优异的催化剂可重复使用性；(vii) 成功的克级合成。这些特点共同使SMA成为现有催化系统的实用且可持续的替代方案。

SMA的合成

SMA的合成遵循先前报道的合成方法[44]进行，因此仅进行了关键的光谱分析以确认其结构真实性。对于Keggin型多金属氧酸盐，FT-IR光谱具有很高的诊断价值，因为Mo–O振动特征非常明显。记录的光谱显示了终端Mo–O伸缩振动、Mo–Mo桥接振动以及中心四面体的Si–O振动特征。

结论

总之，SMA已被证明是一种高效、环保且操作简便的BIM衍生物合成催化剂。综合优化研究表明，在室温下仅使用1摩尔%的SMA时，反应效果最佳，能够在短时间内获得多种BIM衍生物（1a-z），产率优异。多种芳香族和杂芳香族醛类（具有电子供体或电子受体性质）均可参与该反应。

通用方法

所有实验均在常温常压下进行。溶剂按照标准程序纯化并在必要时干燥[68]。化学品购自Sigma-Aldrich和Avra Chemical Companies。复合物的熔点使用Gallenkamp装置在开口毛细管中测定，未经校正。核磁共振（NMR）光谱在氘代溶剂（CDCl₃和DMSO?d₆）中记录，使用JEOL ECZ 500 MHz FT NMR光谱仪获得。

作者贡献声明

尼拉杰·库马尔·萨（Neeraj Kumar Sah）：撰写初稿、实验研究、数据分析。 吉特·萨特拉（Jit Satra）：方法设计、实验研究、数据分析。 拉杰·库马尔·萨哈尼（Raj Kumar Sahani）：方法设计、数据分析。 苏布拉托·巴塔查里亚（Subrato Bhattacharya）：资源协调、方法设计。 索梅纳特·加拉伊（Somenath Garai）：撰写与编辑、撰写初稿、指导、资源协调、资金申请。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益和个人关系：索梅纳特·加拉伊博士表示获得了班纳拉斯印度教大学（Banaras Hindu University）科学学院的财务支持；尼拉杰·库马尔·萨表示获得了大学资助委员会（University Grants Commission）的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响研究的财务利益或个人关系。

致谢

萨先生和加拉伊博士感谢BHU提供的激励资金支持。萨先生还感谢UGC提供的JRF/SRF奖学金。作者们也感谢各自所属机构/大学/部门提供的基础研究和基础设施支持。