《Journal of Chemical Theory and Computation》：Graph-Based Internal Coordinate Analysis for Transition State Characterization
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本文推荐一篇计算化学领域的方法学论文。它介绍了一种名为graphRC的新方法，用于快速、低成本地分析化学反应中的过渡态（TS）。该方法通过分子图（molecular graph）将过渡态振动模式中的原子位移，翻译成化学家更易理解的内坐标（Internal Coordinate）变化（如键的断裂与形成、角度和扭转角变化），从而实现对TS模式的化学解释。与传统的内禀反应坐标（IRC）或快速反应坐标（QRC）计算相比，graphRC能以极低的计算成本（快约6个数量级）完成TS验证，识别化学键变化，尤其适用于高通量计算工作流程中的自动TS分析。
在计算化学领域，对化学反应过渡态（Transition State， TS）的准确表征和验证是机理研究的关键，但也是阻碍高通量计算工作流的主要瓶颈。传统的验证方法，如内禀反应坐标（Intrinsic Reaction Coordinate， IRC）计算，虽然是“金标准”，但计算成本高昂，且经常在势能面平坦区域或虚频模式幅度较低时难以收敛。快速反应坐标（Quick Reaction Coordinate， QRC）方法作为一种替代方案，尽管简化了过程，但在需要验证成千上万个TS的高通量场景中，其成本仍然过高。此外，量子化学计算通常以笛卡尔坐标输出分子结构，缺乏对化学键形成与断裂等变化过程直观的化学描述。
为了克服这些挑战，研究者开发了一种名为graphRC的轻量级Python工具包。该方法的核心创新在于，它不依赖于已知的反应物和产物结构，而是通过稳健的分子图构建，将过渡态的虚频模式振动位移或完整的反应坐标轨迹，转化为一系列内坐标（键长、键角、二面角）的变化，从而直接提供对TS模式和反应路径的化学见解。
方法论
分子图构建
graphRC的分析基础是稳健的分子图构建，这通过一个名为xyzgraph的独立工具完成。xyzgraph采用了一种两阶段的基于距离的方法来构建分子图。第一阶段基于范德华半径和针对不同键类型（如共价键、金属-配体相互作用）的可变阈值建立初始连接。对于距离接近阈值的键，系统会进行几何验证（包括检查锐角标准和环对角线比例），以过滤掉化学上不合理的连接，从而避免形成虚假的三元环或交叉连接环。对于过渡态几何构型，系统会在第二阶段应用一个全局阈值缩放参数，统一放宽所有距离标准，以检测被拉长的键，同时通过几何验证维持化学合理的连接性。
键级的确定通过迭代优化完成。整个过程确保了该方法能够为包括过渡态在内的非平衡几何结构生成化学上准确的分子图，为后续的内坐标分析奠定了可靠基础。
振动分析
graphRC的工作流程始于对过渡态几何结构进行虚频模式位移分析，或读取IRC/QRC计算得到的轨迹文件。它能够解析ORCA、Gaussian等常见量子化学软件的输出文件，提取振动数据。接着，系统利用xyzgraph从过渡态的笛卡尔坐标构建分子图，并基于图拓扑生成一套内坐标（键、角、二面角）集合。随后，从轨迹中选择两个几何差异最大的帧（或首尾帧），计算并比较各帧的内坐标值，从而量化键长、键角、二面角的变化。
为了分离主要运动和耦合运动，分析过程会对内坐标变化进行层级化处理。例如，会过滤掉涉及正在变化化学键的原子的角度和二面角变化，因为这些变化通常是键变化的几何结果。对于共享同一旋转轴的等效二面角，则保留由最重原子定义的那个，以确保旋转表征的独立性。
系统会应用默认阈值来检测有意义的变化：键长为0.4 ?，键角为10°，二面角为20°。如果未检测到变化，阈值会降低50%以适应低幅模式（如受阻旋转或重原子运动）。对于相关的质子转移过程，则采用次级降低的阈值进行捕捉，确保每个涉及氢的断键事件都有相应的成键事件被识别。
最终，分析结果以结构化的字典形式返回，包含内坐标变化、模式表征、图对象和文件路径等信息。这种结构化输出使其能够无缝集成到自动化工作流中，实现程序化的TS验证。
结果与讨论
图构建的验证
为确保从笛卡尔坐标到内坐标转换的可靠性，研究首先在广阔的化学空间上验证了分子图构建方法的性能。评估使用了两个提供量子力学衍生键级的数据集：涵盖广泛有机和主族化学的GMTKN55数据集，以及来自tmQM数据集的2500个有机金属配合物分层样本。该方法成功为所有4846个结构生成了有效的分子图，涵盖了61种元素和490种元素对键型，与密度泛函理论（DFT）衍生的键连接性高度一致，检测率达到98.4%。其性能与RDKit（xyz2mol）和xyz2mol_tm等成熟工具相当。
振动分析的发展与验证
在建立了稳健的内坐标方法后，研究使用四个简单且众所周知的过渡态例子（包括二面角旋转、锥形反转和协同SN2反应）评估了振动分析工作流。对于这些小体系，自动分析完全准确地复现了结果，识别出了相关的键、角、二面角内坐标变化。通过将拉长的键纳入化学有效的内坐标集，该方法能够捕捉非平衡TS几何结构的连接性，从而识别TS模式。后处理的角度和二面角变化则可用于表征锥形反转和键旋转（包括甲基旋转）。
为了证明其普适性，该方法被扩展到更复杂的过渡态，这些例子来自已发表的机理研究，并且有IRC或QRC验证数据可用。这些例子涵盖了广泛的化学转化和结构基序，对振动分析和图构建都提出了独特挑战。例如，手性磷酸催化的Nazarov环化涉及质子转移引发的环化，TS中存在三个耦合的键变化。BIMP（双功能亚氨基磷烷有机催化剂）催化的[2,3]-重排则具有“松散”的过渡态和异步的C–C键形成。
有机金属体系为图构建引入了进一步的复杂性。与遵循明确价态规则的有机分子不同，过渡金属配合物表现出可变的配位数、氧化态和结合模式。这些包括非经典结合模式，如ηn-配位、抓氢相互作用以及多中心键（包括桥连氢化物）。研究测试的例子直接应对了这些挑战。例如，Mn催化的H2活化涉及一个具有二茂铁配体的η2–H2配合物，以及TS中五个同时发生的键变化。图构建器能够准确表示化学结构，而不会引入虚假的金属-配体（M–L）键。在所有16个经过详细分析的TS例子中（涵盖质子转移、C–C和C–X键的形成与断裂、环重排、环化、受阻键旋转以及锥形反转），该方法实现了100%的相关内坐标变化检测，且零误报，并通过IRC和QRC连接性验证。
可扩展性与阈值优化
评估计算效率对于高通量工作流至关重要。以一个172个原子的BIMP过渡态为例，IRC计算在16个核心上需要约151小时（约2410核时），QRC计算在32个核心上需要约44小时（约1398核时）。相比之下，graphRC在单个核心上分析优化后的TS仅需约2秒，快了约6个数量级，同时在键检测方面保持了完全准确。这说明了该方法的可扩展性：当IRC和QRC计算变得难以承受时，graphRC的成本仍然可以忽略不计。
键变化检测阈值定义了在振动模式中标记一个键正在形成或断裂所需的最小键长变化量。通过对所有16个例子扫描键变化阈值（从0.1 ?到0.5 ?）发现，0.4 ?能提供最佳平衡，在零误报的前提下实现了对预期键变化的完全检测。该阈值优先考虑精确性而非穷举检测，避免了对笛卡尔位移的过度解读，从而保证了高通量分析的可靠性。
局限性
尽管优化后的阈值在研究的例子中表现良好，但高度异步或晚期的键形成过程仍然构成挑战。这反映了简正模式分析固有的局限性，即使用单个位移向量在鞍点近似表示转变。虽然这种线性投影能准确捕捉主要转变，但无法完全描述高度异步过渡态复杂的多维势能面。在两个经过IRC验证的强异步协同转化文献例子中，自动分析正确识别了主要的内坐标变化，但难以完全捕捉异步变化。例如，在Trujillo等人报道的环氧化物扩环反应中，分析正确识别了环氧化物O–C键的开环，但未检测到该TS中强烈异步的C–O键形成。该键在反应坐标上形成较晚，在TS中的键长达到2.9 ?，超出了构建内坐标的默认阈值。这些情况凸显了简正模式分析的局限性，它无法完全捕捉异步的多维行为。对于快速机理筛选和自动化工作流应用，优先识别主要转变优于可能引入假象的穷举检测。在存在异步转变的情况下，短程的QRC路径可以作为该方法的补充。
高通量验证
为了进一步评估该方法的稳健性，研究者将分析扩展至来自参考文献的395个过渡态。这些TS包含952个振动键，涉及35种元素和89种独特的键型。仅使用简正模式位移，该方法达到了88.4%的F1分数，并且与完整的IRC计算相比，100.0%地正确识别了过渡态的主要键变化。在IRC识别的键变化中，81.8%被检测到，同时保持了96.1%的高精确度（误报率3.9%）。按键变化数量分层分析显示，检测准确度随复杂度增加而下降。100.0%的单键变化被检测到，但对于具有超过6个键变化的更复杂转变，检测率有所下降。尽管如此，由于大多数过渡态复杂度较低（例如，两个键变化的类别占数据集的44.8%，其检测率达到91.8%，精确度为97%），整体性能依然强劲。此外，误差分析表明，表现最差的5%的案例（19例）贡献了总误差的近四分之一，排除了这些案例后，性能指标显著提升（检测率89.1%，误报率仅2.4%，F1分数91.5%）。
结论
graphRC为过渡态分析提供了一种快速、可靠且普适性强的途径，并在广泛的有机和有机金属转化中得到了验证。通过xyzgraph实现的基于图的内坐标构建，能够准确识别键的形成、断裂、旋转和反转，同时在复杂或低幅振动模式中避免误报。该方法在识别关键内坐标变化方面表现出高准确性，其结构化输出使其特别适合自动化工作流。其实用价值主要体现在三个方面：
(1) 机理分析：在正式进行IRC或QRC计算前快速验证TS模式；分析具有多个虚频的非平衡结构；生成位移几何结构以消除小的虚频（参考pyQRC）。
(2) 高通量TS筛选活动：结构化输出提供机器可读的内坐标变化，可集成到利用原子映射或邻接矩阵实现程序化TS验证的自动化流程中。这些功能支持在成功检测到目标键变化时终止的筛选工作流，并且沿振动模式的灵活位移支持消除小的虚频，从而简化TS工作流。
(3) 反应坐标分析：应用于IRC或QRC轨迹时，该分析将笛卡尔坐标变化转化为反映潜在反应机理的、化学上直观的内坐标变化。这可以通过对位移后的TS结构进行短程、部分优化来集成到高通量工作流中，以获得比模式位移更高的准确性。
重要的是，该工具通过谨慎的图构建逻辑优先保证准确性，避免引入无意义内坐标变化的虚假化学键。由于使用模式投影的局限性，对高度异步转变的检测仍然是一个挑战；然而，保守的方法确保了所报告的变化具有化学意义且可靠。研究者强调，IRC和QRC计算对于过渡态的真正的表征至关重要。graphRC也可以应用于这些轨迹，提供反应坐标的正式内坐标描述。该工具旨在补充这些方法，在IRC计算不可行的高通量场景中，提供快速的机理分析支持。
