《Materials Today》：Nanobiomaterials and nucleic acids for CAR-T-based treatment of autoimmune diseases
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纳米生物材料与细胞基因治疗（CGT）结合为自身免疫疾病提供精准治疗新策略，重点包括CAR-T疗法的优化、纳米载体递送抗原/免疫调节剂、CRISPR基因编辑提升疗效，以及两者的协同作用以减少副作用并增强持久性。
刘彩红|徐宁|王玉婷|卢建妮|刘子伟|陈一全|于晓敏|刘帅|盛鑫|傅旭东|邹建华|安秀焕|高静|张舒|孙梦娟|陶伟|孔娜
中国浙江省杭州市浙江大学医学院第二附属医院眼科与梁祝实验室眼科关键实验室，邮编311121
摘要
自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和多发性硬化症（MS），是由针对自身抗原的异常免疫反应引起的，最终导致慢性炎症和组织损伤。传统的免疫抑制剂可以缓解症状，但在长期使用时效果不佳且副作用显著。令人鼓舞的是，纳米医学和核酸研究的持续进展为克服这些障碍提供了有希望的途径。通过精确设计和合理构建，先进的纳米生物材料可以具有特定的表面修饰和生物活性载荷，从而实现核酸及其他物质（例如自身抗原、细胞因子、小分子药物）向特定免疫细胞亚群或炎症组织的靶向递送。同时，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在免疫治疗领域取得了突破性进展，其应用范围已扩展到自身免疫性疾病。研究人员可以编程CAR-T细胞使其结合与疾病相关的免疫细胞上的抗原，从而直接干预病理免疫网络。通过清除或重新连接自身反应性细胞，可能有助于重建免疫耐受并减轻持续性炎症。此外，将CAR-T策略与纳米生物材料（尤其是载有RNA的纳米颗粒）结合使用，可以改善组织转运和局部递送效果，从而提高疗效同时限制不必要的全身性影响。纳米技术、核酸和细胞免疫治疗的结合，可能为自身免疫性疾病带来更精准、持久且临床实用的治疗方法。
引言
自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和多发性硬化症（MS），体现了免疫失调的广泛系统性和器官特异性后果。这些疾病影响了全球超过5-10%的人口，并伴随着显著的发病率和社会经济负担[1]。目前的诊疗指南通常首先采用广泛的免疫抑制方案，包括改变疾病进程的抗风湿药（DMARDs）、皮质类固醇、小分子靶向药物以及针对肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（ILs）、B细胞或T细胞的生物制剂[2][3][4]。尽管这些方法可以缓解症状并减缓疾病进展，但常会导致不良反应，尤其是感染风险增加、脱靶毒性和长期疗效下降（表1，图1）[5][6]。
纳米生物材料已成为精确递送药物、调节免疫反应和与生物制剂协同作用的强大工具[7]。具有可调尺寸、电荷和表面配体的先进纳米平台能够靶向淋巴组织、炎症部位或特定免疫细胞亚群，从而减少脱靶效应并增强治疗效果[8]。基于脂质的纳米颗粒、聚合物胶束、无机纳米结构和仿生纳米颗粒已在自身免疫性疾病的临床前模型中得到研究[9][10][11]。这些纳米材料可通过作为细胞因子、检查点调节剂或代谢调节剂的递送载体，增强工程化免疫细胞的体内扩增、持久性和功能优化。此外，它们还可以作为非病毒载体，递送mRNA、CRISPR组件或转座子等遗传物质，为传统病毒系统提供更安全、更可扩展的替代方案[12][13][14][15][16]。通过作用于树突状细胞、B细胞和T细胞等特定免疫细胞亚群，纳米生物材料可以重新教育免疫系统，减弱病理反应并增强调节途径，而无需广泛抑制免疫系统。值得注意的是，通过增加调节性T细胞（Tregs）和减少自身反应性克隆，纳米颗粒干预可以诱导抗原特异性免疫耐受，即选择性地抑制针对疾病相关自身抗原的反应，同时保持对无关抗原的保护性免疫[13][18]。
然而，许多纳米医学方法仍侧重于提高小分子的靶向分布以增强疗效并降低全身毒性，但如果未解决疾病的根本原因，这些优势可能是暂时的。另一方面，长期免疫耐受和持久的免疫重编程——这里定义为免疫细胞状态和调节网络的持续重塑，使其趋向于较低致病性——是细胞和基因治疗（CGT）的目标，包括CAR-T和CAR-Treg平台以及精确基因编辑。深度治疗在某些情况下可能类似于免疫系统的“重置”，其中病理免疫成分显著减少，免疫系统恢复平衡，自身反应性降低[19][20][21]。CAR-T疗法作为一项突破性进展，首先改变了血液系统肿瘤的治疗格局。在此基础上，研究人员开始将CAR-T技术应用于自身免疫性疾病，早期临床试验已显示出令人鼓舞的疗效和安全性信号[22][23][24]。然而，自体CAR-T耗时且成本高昂，对于免疫功能低下的患者来说生成足够的T细胞可能具有挑战性。异体CAR-T虽然可扩展，但存在免疫排斥的风险。这两种方法都存在T细胞功能下降、持久性减弱以及由于体外操作导致疗效随时间降低的问题[25][26]。
体内CAR-T生成通过脂质纳米颗粒（LNPs）或病毒载体将CAR基因递送到T细胞，绕过了体外操作步骤，提高了效率并减少了免疫排斥。纳米生物材料进一步通过稳定遗传载荷和支持CAR-T细胞的扩增、持久性和功能调节，改善了CAR-T疗法[27][28]。纳米技术与CAR-T生成的结合，为自身免疫性疾病提供了更安全、更可扩展的治疗方案。此外，CRISPR/Cas9基因编辑能够将CAR基因精确插入T细胞基因组的特定位置，增强CAR表达的控制、持久性和疗效。这些在CAR-T细胞制备和基因递送技术方面的进展正在革新自身免疫性疾病的治疗，为更高效、个性化和可扩展的治疗提供了新途径[29][30][31]。
本综述重点探讨了纳米生物材料工程与细胞和基因治疗（CGT）的结合，作为自身免疫性疾病治疗的变革性范式。我们首先概述了下一代免疫疗法如何从广泛免疫抑制转向精准调节免疫功能障碍。纳米生物材料的进步现在实现了抗原和免疫调节载荷的定位和细胞特异性递送，以最小的脱靶效应促进抗原特异性耐受。同时，基于CAR的细胞疗法提供了选择性消除或重编程自身反应性免疫细胞的强大工具。最后，我们讨论了这些互补策略——纳米生物材料增强CAR-T生成，以及CAR-T细胞在纳米技术和核酸的引导下作为高效效应器的作用——如何推动新一代精准、持久的免疫疗法的发展（见图2）。
自身免疫性疾病的治疗挑战
自身免疫性疾病包括80多种疾病，通常由遗传易感性和环境触发因素共同作用引起[32]。这些疾病在组织靶点和临床表型上存在显著差异，这使得诊断和治疗策略变得复杂。例如，DMARDs、糖皮质激素和TNF-α或IL-6抑制剂等生物制剂用于治疗RA。虽然这些药物能有效抑制炎症，但常导致全身性免疫抑制和风险增加
纳米生物材料和核酸在自身免疫性疾病治疗中的进展
纳米生物材料的最新进展正在重新定义自身免疫性疾病的CGT领域，实现了更精准、高效和可控的免疫调节。这些平台不仅限于在RA、SLE和MS等传统疾病中的应用，还与CGT结合，以增强工程化细胞和遗传载荷的递送、稳定性和功能。这种结合在重塑免疫系统的核心任务中发挥着关键作用
CAR-T细胞在自身免疫性疾病治疗中的应用
近年来，CAR-T疗法改变了血液系统癌症的治疗格局，其在自身免疫性疾病中的潜力也受到了越来越多的关注。CAR-T疗法利用表达CAR的工程化T细胞绕过MHC限制，特异性识别并清除目标B细胞，从而降低自身抗体水平[150][151][152]。CAR-T疗法在生产策略、工程优化和下一代免疫细胞方面取得了显著进展
结论与未来展望
总之，本综述强调了纳米生物材料和核酸在CAR-T为基础的自身免疫性疾病治疗中的互补作用，为克服传统免疫抑制剂的长期局限性提供了新途径。通过合理设计，基于脂质、聚合物、无机物、碳基和仿生材料的纳米平台实现了核酸及其他物质（如小分子、自身抗原）向炎症组织或特定免疫细胞的精准递送
作者贡献声明
刘彩红：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。徐宁：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。王玉婷：撰写——初稿。卢建妮：撰写——初稿。刘子伟：撰写——初稿。陈一全：撰写——初稿。于晓敏：撰写——初稿。刘帅：撰写——审稿与编辑。盛鑫：撰写——审稿与编辑。傅旭东：撰写——审稿与编辑。邹建华：撰写——审稿与编辑。安秀焕：撰写——
利益冲突声明
W.T.是本期刊的资深编委会成员。W.T.声明以下利益冲突：W.T.曾为诺和诺德（Novo Nordisk）和Henlius USA在哈佛医学院/布里格姆妇女医院担任科学顾问委员会成员、进行咨询（或接受咨询费），或接受资助的研究。其他作者均无利益冲突。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号82574755，资助N.K.）、中国博士后科学基金（编号2025MD774045，资助M.S.）以及杭州医学院基础研究基金（编号KYQN2024008，资助M.S.）的支持。W.T.还感谢哈佛/布里格姆杰出教授职位基金（编号018129，资助W.T.）的支持。
