《Coordination Chemistry Reviews》：NIR-II fluorescence imaging for diagnostics and therapy of non-cancer diseases
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近红外二区（NIR-II）荧光成像技术因组织穿透性强、背景噪声低等优势，在非癌症疾病如感染、心血管、肝肾等疾病的诊断和治疗中展现出广阔前景。本文系统综述了新型荧光探针（如always-on探针、比率探针、多模态探针）的设计原理与应用进展，探讨了稀土掺杂纳米晶体和小分子染料的创新策略，并分析了生物相容性、量子产率及临床转化等关键挑战，提出未来研究方向。
穆罕默德·索海尔（Muhammad Sohail）|哈鲁恩·艾哈迈德（Haroon Ahmad）|伊萨克·阿里·沙阿（Ishaq Ali Shah）|穆罕默德·乌马尔·贾维德（Muhammad Umar Javed）|穆罕默德·索海布·伊克巴尔（Muhammad Sohaib Iqbal）|尹一斌（Yibin Yan）|王学进（Xuejin Wang）|王汉（Han Wang）|阿迪尔·阿夫扎尔（Adeel Afzal）|郭冰（Bing Guo）
哈尔滨工业大学理学院，中国深圳 518055
摘要
非癌症疾病涵盖了除癌症之外的多种医学状况，是全球主要的死亡原因之一。近年来，第二近红外（NIR-II，通常为1000–1700纳米）荧光成像技术的进步彻底改变了生物医学诊断和治疗方式，提供了更优越的组织穿透能力、更低的自荧光以及更高的时空分辨率。本文全面总结了NIR-II荧光成像在非癌症疾病诊断和治疗方面的最新进展，包括细菌感染、心血管疾病、肝肾疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病、移植物排斥、出血性疾病、脑血管疾病和病毒感染等。我们讨论了先进的NIR-II荧光探针的设计和机制，如“始终开启”型、比率型以及多模态成像探针，并探讨了它们在实时生物成像和图像引导治疗中的应用。此外，我们还强调了基于NIR-II的诊疗技术的新兴趋势，并指出了与探针生物相容性、量子产率和临床转化相关的问题。本文旨在激发人们对利用NIR-II荧光成像技术治疗非癌症疾病的兴趣。
引言
成像技术通过非侵入性和实时分析来捕捉细胞或生物体内的分子活动[1]、[2]、[3]。许多成像技术，如光学成像[4]、[5]（包括荧光成像[FLI] [6]和生物发光成像[BLI] [7]）、光声成像[PAI] [8]、[9]、计算机断层扫描[CT] [10]、[11]、磁共振成像[MRI] [12]、磁共振光谱[MRS] [13]、[14]、超声[US] [15]、放射性核素成像[16]（包括正电子发射断层扫描[PET] [17]和单光子发射计算机断层扫描[SPECT] [18]），以及多模态成像（如NIR-II FL/PA、NIR-II/MRI和NIR-II/CT成像[19]、[20]），被广泛用于非癌症疾病的治疗[21]。非癌症疾病包括多种影响全球数百万人的医学状况[22]，如细菌感染[23]、心血管疾病[24]、[25]、肝病[26]、炎症[27]、神经退行性疾病[28]、类风湿性关节炎[29]、肾病[30]等。因此，成像技术在现代医疗保健中发挥着重要作用，因为它能够早期发现异常、有效制定治疗计划、为准确诊断提供关键支持，并实现远程患者管理。尽管如此，这些成像方法也存在一些缺点，如患者不动、成本高昂、可能产生电离辐射副作用以及成像速度较慢[32]。
由于荧光成像技术具有高灵敏度、优异的选择性、安全性、便携性、易用性以及无电离辐射等优点[33]、[34]，它已成为医学领域中最基础且发展最快的成像技术之一[35]。然而，该技术在可见光区域存在某些局限性，尤其是其组织穿透深度有限，具体范围取决于波长，通常在几微米到几厘米之间[36]。荧光信号的获取主要依赖于光子与生物组织的相互作用，这些过程包括吸收、散射、反射和自荧光[37]、[38]。
为了解决这个问题，人们提出了“生物透明窗口”这一新的成像概念。第一个生物窗口（NIR-I）的波长范围是650纳米至950纳米，第二个生物窗口（NIR-II）的波长范围是1000纳米至1700纳米[39]、[40]。与可见光相比，NIR-II窗口更能帮助我们理解光与生物组织之间的相互作用[41]。NIR-I荧光的光子吸收和散射较少，因此具有更深入的光学穿透深度以及更低的光子吸收、散射和自荧光[42]。例如，甲基蓝（MB）的激发波长为665纳米（λ_ex = 665 nm），发射波长为686纳米（λ_em = 686 nm），吲哚菁绿（IC）的激发波长为808纳米（λ_ex = 808 nm），发射波长为822纳米（λ_em = 822 nm），这两种染料均被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床诊断和治疗[44]。它们被广泛应用于手术中，如输尿管识别、胰岛素瘤定位和正常胰腺的观察[45]。
几十年来，NIR-I一直被用于体内生物成像[46]，因为它相比可见光具有更低的血红蛋白吸收和更少的组织光散射[47]。众所周知，荧光染料（如MB和ICG）的成功应用对这一领域的进步起到了重要作用[48]。然而，该技术仍存在穿透深度有限、图像模糊以及背景噪声较高的问题，这主要是由于散射和自荧光造成的[49]。
2009年，戴及其团队提出了NIR-II荧光成像的概念，其波长范围为1000–1700纳米。这一区域进一步细分为NIR-IIa（1300–1400纳米）和NIR-IIb（1500–1700纳米）两个子窗口，在这些窗口中，光子散射和组织自荧光显著减少，从而实现了更深的成像深度和更高的图像清晰度[39]、[50]、[51]、[52]。通过增加波长，不同组织的散射系数大幅降低，使得体内组织的最大穿透深度达到3厘米[53]。这一光学窗口具有许多优势，包括更低的光组织吸收和散射、更高的空间分辨率、动态实时成像以及由于组织自荧光减少而带来的更好信噪比[54]、[55]。在过去十年中，开发出了多种用于NIR-II荧光成像的荧光纳米材料[56]，如单壁纳米管（SWNTs）和半导体量子点（QDs）[57]（如PbSe和InAs/CdSe/CdS），但由于激发波长短、生物毒性高和发射量子产率（QY）低而受到限制[58]。其中，稀土掺杂的发光纳米颗粒（RELNs）[59]（如镧系掺杂纳米晶体 LnNCs）被认为是一种有前景的探针，因为它们可以在NIR-IIb区域发出荧光，并且具有低毒性、高光稳定性、大的斯托克斯位移和长寿命等优点[60]。
在NIR-II探针开发方面，小分子荧光染料是一个特别有前景的方向[61]。近期的一些综合评论系统地总结了构建高性能小分子NIR-II探针的分子工程策略[62]、[63]。与纳米材料相比，小分子荧光染料具有明确的分子结构、可预测的药代动力学以及临床转化潜力。供体-受体-供体（D-A-D）结构、π共轭系统和杂原子掺入等方面的最新进展使得可以合理设计出能够在NIR-IIa和NIR-IIb窗口发射荧光的小分子染料，同时保持良好的光物理性质和生物相容性[64]、[65]。
基于上述特殊光学特性，近年来小分子荧光染料在创新NIR-II荧光团的设计、成像设备和生物医学应用方面受到了广泛关注[66]。在本综述中，我们总结了NIR-II荧光探针开发的最新进展，并强调了它们在非癌症疾病诊断和治疗中的重要作用。同时，我们也讨论了现有挑战并提出了未来的发展方向。
疾病诊断中的NIR-II荧光成像技术
NIR-II荧光成像是生物医学领域发展最快的技术之一，这得益于荧光团设计和成像仪器的并行进步[66]。荧光成像的效果很大程度上取决于目标信号与背景信号的比例（TBR）。为了提高TBR，科学家们致力于增强目标荧光信号、降低背景信号或同时实现这两点[67]。因此，提高TBR可以直接提高疾病检测的灵敏度和特异性[68]。
利用NIR-II荧光成像进行疾病诊断
目前，疾病的命名主要遵循世界卫生组织的《国际疾病分类》第11版（ICD-11）。这些名称是根据病因、病理特征、受影响的解剖区域和临床表现来确定的。然而，系统的疾病分类面临挑战，因为目前尚无全球统一的分类标准。在本综述中，我们将非癌症疾病分为几个主要类别
非癌症疾病的图像引导治疗
非癌症疾病可以通过特定的分子和组织水平异常来区分。这些特征为诊断和治疗提供了有价值的靶点，有助于区分患病组织和健康组织。因此，仍需要找到高效且简化的方法来促进从基础研究到临床应用的转化。在这方面，（NIR-II）荧光成像技术结合了诊断和治疗功能
结论与展望
非癌症疾病是一类威胁生存和公共健康的疾病。由于缺乏普遍接受的疾病分类标准，我们将非癌症疾病分为以下几类：细菌性疾病、心血管疾病（CVDs）、肝病、炎症性疾病（NDDs）、肾病、代谢性疾病、威尔逊病（Wilson's disease）、移植物排斥、糖尿病、脑血管疾病和病毒性传染病
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（项目编号：62374080）、深圳市基础研究专项基金（项目编号：JCYJ20240813105122030）、广东省基础与应用基础研究基金（项目编号：2025A1515011922）以及深圳先进功能碳材料研究与综合应用重点实验室（项目编号：ZDSYS20220527171407017）的支持。
