利用光氧化还原催化技术实现（?）-士的宁的全合成

《JACS Au》：A Total Synthesis of (?)-Strychnine Using Photoredox Catalysis

光氧化还原催化C2氰基甲基化与Kuehne缩合电环化级联反应实现(?)-strychnine高效合成，所有原子源自可再生资源。摘要：采用光催化C2氰基甲基化构建吲哚骨架，结合Kuehne级联反应构建四环核心，通过Wieland-Gumlich醛转化得到目标物，14步总合成产率3.4%，原料全为可再生来源。

　　

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本文介绍了一种简洁的合成(-)-strychnine（士的宁）的路线。关键步骤包括使用光氧化还原催化方法对Boc-l-Trp-OMe进行C2位氰甲基化，以及通过缩合-电环化反应将两个片段连接起来，从而获得中间体。随后通过光化学脱羧反应获得strychnofluorine（士的宁氟化物），再通过Wieland–Gumlich醛反应进一步转化为strychnine（士的宁）。所有原料均可来源于可再生资源。

自Woodward于1954年首次完成其全合成以来，strychnine（士的宁）在有机合成化学中占据了重要地位。尽管strychnine在医学上作为药物或杀鼠剂的应用目前仍较为有限，但它仍是一个极具挑战性的合成目标。其高度紧凑的多环结构和众多的立体中心激发了许多研究团队探索创新合成方法。(3?35) 在最近的strychnine全合成研究中，新型方法的有效性和实用性得到了验证。(9,28,32,33,35) 受到光氧化还原化学和级联反应技术的启发，我们设计了一条基于这两种关键转化的不对称合成路线。从 retrosynthesis（逆合成）的角度来看，该化合物可追溯到常用的合成中间体Wieland–Gumlich醛。(2) 这种中间体可通过6–5–6–5四环前体3经过功能基团修饰获得，而该前体又可通过Kuehne在1993年提出的缩合-电环化反应由两个主要前体4和5合成。(1) 在级联环化过程中，包含b-15位碳原子在内的侧链的引入减少了总步骤数，并提高了合成效率，因为避免了C-15位碳原子向C-18/C-21位碳原子的延长。吲哚结构单元4可通过光化学诱导的C2位烷基化从l-tryptophan（8）轻松获得。我们推测腈类化合物可能是b-2位醛基的前体；二烯b-5可通过Heck反应从丁二醇7转化为 vinyl iodide（6)。(2)

图1

图1. 以往的strychnine全合成策略

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图2

图2. (-)-strychnine的逆合成分析

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为了制备吲哚结构单元4，我们尝试了在不同条件下使用含或不含过渡金属的催化剂对Bn-l-Trp-OMe进行光氧化还原催化的C2位氰甲基化。(36?40) 但由于中间体丙腈自由基的活泼性和苄基保护胺的亲核性，导致副反应、催化剂失活以及产率较低。因此我们改用了Boc保护的tryptophan甲基酯9，并发现使用[Ir(dtbppy)2(dtbpy)PF6]和溴丙腈在蓝光照射下进行氰甲基化时，产率可达76%，且可大规模生产化合物10。该反应可扩展到数十克级别，仅需0.1%的铱催化剂。脱保护后经苯甲醛还原可得到关键组分4，产率为92%（来自l-tryptophan 8），且立体化学结构保持不变。(41) 对于第二个结构单元TBDPS保护的丁二醇12，先在低温下用Red-Al处理转化为相应的vinyl iodide 13，然后用NIS捕获，产率为97%；随后通过PMB保护得到化合物6。(42,43) 最后通过自由配体的Heck反应将iodoolefin 6与丙烯醛反应，得到二烯5，产率为71%。(3)

图3

图3. 吲哚结构单元4和5的制备

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获得结构单元4和5后，我们采用了Kuehne的方法(11,45)制备四环化合物(E)-14，产率为49%，其双键异构体(Z)-14的产率为14%，且3、7、15位碳原子的立体构型得到完全控制。四环化合物(E)-14已包含形成最终产物D环和F环所需的所有碳原子。尽管尝试限制副产物(Z)-14的生成，但未能成功。研究表明，醛5在加入吲哚后通过亚胺形成和键旋转会异构化为(Z)-异构体；这一过程比后续的环化反应更快。尽管(Z)-14的产率受色谱分离影响，但其仍可作为进一步优化的理想底物（详见“支持信息”）。所得条件稍作调整后可用于目标(E)-异构体的合成。酯类化合物经水解可得酸15，产率为75%；在氧化条件下经光化学脱羧可得化合物16，产率为82%。(4)

图4

图4. 全合成的完成

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^a缩写说明：TBAF：四丁基铵氟化物；Dibal-H：二异丁基铝氢化物。

为了完成D环的构建，首先进行去硅化处理，然后用MsCl在CHCl3中活化得到季铵盐；溶剂选择和反应时间控制至关重要，因为极性溶剂或过长的反应时间可能导致双键还原甚至烯醚断裂。接下来尝试将enamine腈17还原为γ-氨基醛18。Qin等人的方法(30)虽然能得到士的宁前体，但效果不佳；Pinner反应仅导致PMB保护基团的脱保护而未实现腈基的转化。相反，通过还原腈基并酸裂解PMB保护基团，我们以73%的产率获得了strychnofluorine 18。

我们还推测，在enamine还原为Wieland–Gumlich醛的过程中，半缩醛的形成可以抑制不需要的C-16位异构体的生成。strychnofluorine 18在乙酸中用氰硼氢化钠还原后得到Wieland–Gumlich醛，但其中含有过量生成的二醇杂质，未经过纯化，直接通过Robinson方法转化为(-)-strychnine。(46)

总体而言，我们成功实现了一种简洁的strychnine全合成方法。从l-tryptophan出发，共需14个步骤，总产率为3.4%。最终产物的所有碳原子均可来源于可再生资源，包括发酵产物l-tryptophan：溴丙腈（来自乙酸）、丁二醇（来自生物炭衍生的乙炔)、丙烯醛（通过甘油脱水）、丙烯醛（通过甘油脱水）和马来酸（通过发酵）。结合优化的光化学C2位氰甲基化和Kuehne的级联-Mannich电环化反应，显著减少了合成步骤数；光驱动的反应在步骤数和产率方面优于传统方法。希望本文能启发更多关于生物碱全合成的研究。