综述：激光治疗在增强乳腺癌化疗效率中的作用：低水平激光治疗、光化学疗法和光动力疗法作为有前景的治疗方法

《Lasers in Medical Science》：Role of laser therapy in enhancing chemotherapy efficiency in breast cancer: low level laser therapy, photochemotherapy, and photodynamic therapy as promising treatments

　　

乳腺癌是全球女性中最常见且生物学多样性最高的恶性肿瘤之一，涵盖导管原位癌(DCIS)、小叶癌和三阴性乳腺癌(TNBC)等亚型。这些变异型呈现出复杂的治疗挑战。化疗仍然是核心治疗方式，尤其在侵袭性或晚期阶段，但其全身毒性和缺乏特异性限制了其疗效。近年来，基于激光的疗法已成为提高治疗精准度的辅助策略。本综述探讨了乳腺癌的分类、进展和治疗，重点强调化疗，并批判性地审视了激光技术（包括低水平激光治疗(LLLT)、光化学疗法和光动力疗法(PDT)）作为辅助或替代治疗选择的新兴作用。研究人员强调了激光调节肿瘤微环境、改善药物递送、调控线粒体功能以及增强凋亡的潜力。PDT在激活局部细胞毒性效应同时保护周围组织方面显示出前景。然而，激光参数和治疗方案的异质性仍是临床转化的重大障碍。本综述强调了激光辅助化疗的转化潜力，识别了当前的研究空白，并为乳腺癌肿瘤学中优化治疗策略提出了未来研究方向。

**引言**

癌症是一组以异常细胞不受控制的增殖为特征的疾病，这些细胞可侵犯周围组织并通过血液和淋巴系统扩散。2022年，肺癌占所有新诊断癌症病例的12.4%，其次是乳腺癌（11.6%）、结直肠癌、前列腺癌和胃癌。多种生活方式和环境因素，包括烟草使用、饮酒、不良饮食、缺乏体力活动以及致癌物暴露，显著促进了癌症的发生发展。在所有癌症类型中，乳腺癌仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤，构成了重大的公共卫生挑战。尽管筛查和治疗取得了进展，但由于肿瘤异质性、转移以及对常规治疗耐药性的发展，死亡率仍然居高不下。化疗仍然是乳腺癌管理的基石；然而，其非选择性细胞毒性、严重的全身毒性以及狭窄的治疗指数凸显了对更安全、更有针对性方法的迫切需求。在此背景下，基于光的疗法——如低水平激光治疗(LLLT)、光化学疗法和光动力疗法(PDT)——作为调节细胞代谢、增强药物反应和最小化附带组织损伤的创新策略而受到关注。光医学和超短脉冲激光技术的最新进展显示出在肿瘤细胞中选择性诱导凋亡、改善局部免疫激活以及克服多药耐药方面的前景。因此，本综述首先概述作为传统治疗骨干的化疗，随后讨论新兴的基于激光的光治疗策略，最后比较它们各自的优势和局限性，强调当前的研究空白，并提出将化疗与基于激光的方法整合到临床肿瘤学中的未来前景。

**乳腺癌**

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。虽然男性和女性均可患病，但女性发病率显著更高。乳腺由小叶（产乳腺体）、导管（将乳汁输送到乳头）和结缔组织组成。大多数乳腺癌起源于导管（导管癌），而其他则发生在小叶（小叶癌）。存在几种罕见的乳腺癌亚型，每种具有独特的病理学和临床特征。浸润性小叶癌(ILC)起源于小叶，以其弥漫性生长模式著称。炎性乳腺癌(IBC)是一种侵袭性形式，表现为发红、肿胀和温热，常类似感染。乳头佩吉特病起源于乳腺导管并延伸至乳头和乳晕，引起湿疹样改变。叶状肿瘤发生于乳腺结缔组织，可为良性、交界性或恶性。此外，血管肉瘤是一种罕见且侵袭性的癌症，起源于衬覆血管或淋巴管的内皮细胞。

根据GLOBOCAN 2022数据，全球报告了约231万新发乳腺癌病例和669,846例相关死亡，凸显了其持续的全球健康负担。由于早期检测和治疗可及性有限，发展中国家的死亡率仍然不成比例地偏高。

乳腺癌的病因是多因素的，受生活方式、激素、遗传和环境因素影响。生活方式因素如肥胖、缺乏体力活动和饮酒与风险增加密切相关，尤其在绝经后女性中，其机制涉及慢性炎症、激素失衡和代谢功能障碍。激素影响——如长期使用口服避孕药、激素替代治疗和延迟妊娠——导致过量的雌激素和孕激素暴露，促进异常细胞增殖。除激素和生活方式因素外，遗传易感性是乳腺癌易感性的主要决定因素。关键肿瘤抑制基因的突变，包括BRCA1、BRCA2、TP53、共济失调-毛细血管扩张症(ATM)、检查点激酶2(CHEK2)、RAD51旁系同源物C以及BRCA1相关RING结构域蛋白1(BARD1)，因其在DNA修复和细胞周期调控中的作用而显著增加乳腺癌发生风险。环境因素和家族因素也促进乳腺癌发病率。电离辐射和致癌化学物质的暴露通过诱导DNA损伤和基因组不稳定性与乳腺癌发生相关。此外，乳腺癌家族史，尤其是一级亲属，是公认的风险因素。

**组织学分类**

乳腺癌的组织学分类根据癌细胞的显微镜下外观和行为划分不同类型。这些类型包括导管原位癌(DCIS)、浸润性导管癌(IDC)、小叶原位癌(LCIS)和ILC。DCIS是一种非侵袭性类型，异常细胞局限于乳腺导管内，代表了乳腺癌的最早形式，若不治疗则具有显著的进展潜力。相比之下，IDC是最常见的类型，起源于乳腺导管并侵犯周围乳腺组织。LCIS见于小叶，并非真正的癌症，而是提示任一乳房发生浸润性乳腺癌风险升高的标志。ILC起源于小叶，侵犯周围组织，常以独特的单排扩散模式为特征，这有助于将其与IDC区分。

**分子分类**

乳腺癌的分子分类根据癌细胞的遗传特征对肿瘤进行分类。分子亚型包括管腔A型、管腔B型、人表皮生长因子受体2(HER2)富集型和三阴性/基底样型。管腔A型癌症为激素受体阳性，即雌激素受体阳性(ER+)和/或孕激素受体阳性(PR+)，且HER2阴性。该亚型预后相对良好，增殖率较低。管腔B型癌症也为激素受体阳性，但可为HER2阳性或HER2阴性，且具有较高的增殖率，与管腔A型相比预后稍差。HER2富集型癌症为激素受体阴性(ER-和PR-)且HER2阳性，通常表现出更具侵袭性的行为，但对靶向HER2治疗反应良好。三阴性/基底样乳腺癌(TNBC)缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2。由于其侵袭性本质且缺乏靶向激素或HER2导向治疗，常与较差的预后相关。

**乳腺癌的治疗方法**

乳腺癌的治疗策略通常涉及手术、化疗和放疗的组合，正在进行的研究侧重于开发新的靶向疗法和免疫疗法。手术通常是乳腺癌的一线治疗，通常涉及保乳手术（肿瘤切除术）或手术乳房切除（乳房切除术）以移除肿瘤。放疗常在术后推荐使用以最小化肿瘤复发风险，特别是接受保乳手术的患者。在某些情况下，新辅助放疗可能在手术前实施以缩小大型或局部晚期肿瘤，从而促进手术切除并改善整体治疗结果。靶向疗法可针对参与乳腺癌的其他分子通路发挥作用，如PARP抑制剂可用于携带BRCA突变的TNBC病例。免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗或阿替利珠单抗，在治疗具有高水平肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的TNBC亚群中显示出前景。鉴于其侵袭性本质，化疗是乳腺癌的标准治疗选择。蒽环类为基础的化疗、紫杉烷类为基础的化疗、铂类化合物或其组合是常用方案。

**化疗**

化疗通过靶向和杀死快速分裂的癌细胞，是乳腺癌治疗的基石。化疗用于多种场景：新辅助、辅助以及转移性疾病。新辅助化疗有助于缩小肿瘤，使其更容易手术切除，同时也提供了评估肿瘤对治疗反应的机会。辅助化疗旨在消灭任何残留癌细胞并降低复发风险。主要药物类别包括蒽环类、紫杉烷类和铂类化合物，每种具有不同的机制和临床应用。其中，蒽环类药物如多柔比星和表柔比星是标准治疗选择，常与紫杉烷类联合使用。蒽环类药物通过嵌入DNA发挥作用，导致去稳定化并通过DNA修复级联进行后续降解。研究表明蒽环类药物直接靶向癌组织，并通过刺激CD8+T细胞间接激活免疫系统。临床研究证实蒽环类药物提高缓解率并延长生存期，特别是作为新辅助方案的一部分。

具有正常BRCA1/2基因（野生型）且在既往治疗（如新辅助或辅助治疗）中未接受过蒽环类或紫杉烷类治疗的患者，通常使用基于这些药物的化疗方案。虽然研究表明在部分病例中重新使用蒽环类或紫杉烷类（称为再挑战过程）可能有效，但许多医生对重新施用蒽环类药物持谨慎态度。这种谨慎源于心脏损伤的风险，因为蒽环类药物的累积使用会增加心脏毒性风险。尽管基于蒽环类的疗法可产生较高的初始缓解率，但其临床应用因复发增加和总生存期缩短而受限。此外，这些治疗与严重的急性毒性相关，如不可逆的心脏毒性、骨髓毒性、脱发、恶心和呕吐，显著限制了其更广泛的应用。

紫杉烷类是另一类重要的化疗药物，通过稳定微管发挥抗肿瘤作用，从而破坏有丝分裂纺锤体形成和细胞分裂，并抑制血管生成。研究表明，紫杉烷类单独使用或与蒽环类联合使用在TNBC中具有获益，病理完全缓解率至少达到40%。目前，三种紫杉烷类药物——多西他赛、紫杉醇和卡巴他赛——已获批准用于临床。多西他赛开发于1980年代，至今仍是最有效的癌症治疗药物之一。然而，其使用可能因抗生素耐药性的出现而受限，这可能是由于其影响机体正常微生物菌群所致。紫杉醇因其与微管特异性、可逆性和可饱和性结合而备受重视，它在微管上干扰有丝分裂并诱导肿瘤细胞死亡。卡巴他赛是紫杉烷家族的最新成员，在体外和体内模型中均表现出强劲性能，特别是对耐多西他赛和紫杉醇的肿瘤。

铂类药物如顺铂和卡铂也已在乳腺癌新辅助和辅助治疗中得到广泛评估。基于铂类的新辅助化疗在乳腺癌患者中显示病理完全缓解率显著提高，但伴随血液学毒性增加的缺点。顺铂是治疗多种实体瘤的广泛使用的抗癌药物。其有效性与其顺式构型相关，该构型以中心铂原子配位两个稳定的胺配体和两个易置换的氯配体为特征。然而，乳腺癌患者在接受顺铂或卡铂治疗后常因耐药而经历癌症复发和转移。顺铂进入细胞后发生水解，氯配体被水分子取代，使化合物具有高反应性并能与DNA结合。顺铂与DNA相互作用的主要方式是形成顺铂-DNA加合物，主要为链内交联（90-95%），发生在嘌呤碱基N7位点。这些DNA加合物扭曲DNA结构，阻止正确的转录和复制，并触发最终导致凋亡的细胞信号通路。顺铂的非DNA结合形式也通过产生活性氧(ROS)促进其抗癌作用，导致氧化应激。顺铂可通过诱导线粒体破裂激活内源性凋亡通路，释放pro-caspase-9和细胞色素C，触发凋亡复合物的形成。此外，顺铂可通过涉及Fas受体及其配体的外源性通路诱导凋亡。

尽管其有效性，铂类药物受限于显著毒性和耐药性的发展。顺铂的毒性影响多器官，包括肾毒性、肝毒性、神经毒性、心脏毒性、耳毒性甚至睾丸。这些不良反应限制了顺铂可安全施用的剂量和频率。克服铂类药物诱导的器官毒性同时保持其抗癌效力的努力正在进行中。总体而言，化疗仍然是乳腺癌的基本治疗方法，但其临床局限性，特别是耐药性和全身毒性，凸显了对创新、靶向和侵入性较小的策略（如光疗和基于激光的方式）的迫切需求。

**基于光的疗法**

光疗是指在特定波长下治疗性地应用光。其起源可追溯至古代文明，如埃及、印度和希腊，当时阳光被用于管理白癜风、佝偻病和皮肤疾病。尼尔斯·芬森在19世纪末建立了现代光疗的科学基础。他证明了红光可预防天花病变中的化脓，并开发了用于寻常狼疮的碳弧光疗，这些成就为他赢得了1903年的诺贝尔奖。

**激光治疗**

激光代表了光疗的现代和精确演进。受激发射原理由爱因斯坦于1917年首次提出，最终促成了西奥多·梅曼于1960年发明第一个功能性红宝石激光器。激光因其特性而与常规光源有根本区别：高方向性、单色性和相干性。波长以纳米(nm)表示。激光功率输出以毫瓦(mW)或瓦(W)测量，而功率密度或辐照度以瓦每平方厘米(W/cm2)或毫瓦每平方厘米(mW/cm2)量化。激光可在两种主要模式下运行：连续波(CW)和脉冲波。激光照射的生物效应关键取决于这些物理参数。例如，较长波长可更深地穿透组织，而功率密度和发射模式的变化决定了主要效应是光热的、光机械的还是光化学的。

**低水平激光治疗(LLLT)**

LLLT是一种非热性的基于光的治疗，可调节生物过程，由Mester等人于1967年首次提出。其通常以0.001-0.1 W的功率输出、300-10,600 nm之间的波长、0-5000 Hz的脉冲率、0.01-10 W/cm2的强度和0.01-100 J/cm2的剂量运行。在此范围内，600-1100 nm的治疗波长落入“光学窗口”，这是光通过生物组织穿透最大化的光谱区域，因为血红蛋白和水的吸收最小。在此窗口中，600-700 nm波长最适合靶向浅表组织，而780-950 nm允许更深的组织穿透。其生物功效取决于根据靶组织和治疗目标优化参数，如波长、能量密度、功率密度和发射模式（连续或脉冲）。LLLT已显示出促进伤口愈合、组织再生、减少炎症和调节疼痛的显著潜力。机制上，红色和近红外光范围（600-1100 nm）被细胞色素C氧化酶(CCO)吸收，这是一种线粒体发色团，促进电子传递并增强细胞生物能量学。光吸收后，CCO活性增加，导致ATP产生增强、ROS产生调节和线粒体外膜透化。这促进了细胞色素c释放到胞质溶胶中，与凋亡蛋白酶激活因子-1(Apaf-1)和dATP结合形成凋亡体。凋亡体激活pro-caspase-9，触发caspase级联，最终通过执行者caspase-3导致程序性细胞死亡，并调节一氧化氮(NO)水平。产生的ATP激活关键细胞内通路，包括MAPK和生长因子信号传导(FGF2、EGF、NGF)，并调节离子转运蛋白如Na?/K? ATP酶和钙泵，以及环磷酸腺苷(cAMP)。LLLT还调节一氧化氮合酶(NOS)活性，以组织依赖性方式影响NO水平，并可根据所用剂量和能量水平刺激或抑制生物功能。先前的研究证明，各种细胞系对LLLT的反应呈剂量依赖性，较低剂量诱导生物刺激效应如增殖和分化，而较高剂量发挥能够抑制癌细胞的生物抑制活性。632.8 nm LLLT的最佳刺激剂量约为180 mJ/cm2，而420-600 mJ/cm2的剂量可实现抑制效应。这些发现共同强调了LLLT的双重性质，其中能量剂量和波长的受控调节决定了反应是再生性的还是抑制性的。

**乳腺癌治疗中LLLT激活的治疗模式**

**光化学疗法**

光化学疗法是一种光激活的癌症治疗方法，结合化疗的光化学和光物理特性以增强其抗肿瘤作用。该方法利用光敏前药，在暴露于特定波长的光之前保持药理学惰性，从而实现激活的精确时空控制。这种靶向治疗不依赖氧，且与传统化疗相比全身副作用较少。有效癌症治疗的理想前药应在正常生理条件下稳定、选择性在肿瘤细胞中积累、具有足够的血浆半衰期以到达肿瘤部位，并在激活后快速清除有毒副产物。激活可通过多种光驱动机制发生，包括光还原、光取代、配体光裂解和光切换。然而，尽管取得了重大进展，许多光激活药物的临床转化仍因在需要更深组织穿透的较长波长下提高光细胞毒性的挑战而受限。

光化学激活的一个主要优势，特别是在过渡金属配合物中，在于它们在温和条件下形成电子激发态的能力，促进高效能量转移和键激活。当分子吸收光子时，它从基态跃迁到短寿命的激发单重态，该单重态可通过荧光、内转换或非辐射弛豫返回到较低能级。或者，它可通过系间穿越(ISC)经历到更稳定的三重态，该三重态通过磷光弛豫。这些电子跃迁常促进化学转化，如异构化、解离、氧化还原或取代反应，这与激活铂类化疗药物如顺铂相关。一旦光激活，铂配合物共价结合DNA，形成抑制复制和转录的细胞毒性加合物。实验证据表明顺铂具有光敏性——350 nm的光可触发光取代反应，暴露于阳光或超声加速其在含氯介质中的降解。此外，同步辐射研究揭示光激发诱导顺铂价壳层俄歇电子发射，导致DNA双链断裂增强和延迟修复，从而增强其细胞毒性潜力。顺铂-激光联合治疗显著增加脂质过氧化和酶活性，表明细胞毒性协同增强。

类似地，多柔比星是另一种强效化疗药物，主要通过在DNA碱基对间嵌入、抑制拓扑异构酶II以及产生激活caspase-3和p53介导的凋亡级联的ROS来发挥细胞毒性。当与红外激光照射联合时，多柔比星的凋亡潜力通过ROS诱导的扩增和线粒体信号传导进一步增强。660 nm和810 nm激光照射增强多柔比星的作用，创造有利于凋亡的条件。630 nm和980 nm降低耐多柔比星的MDA-MB-231细胞活力。通过纳米技术平台整合光敏剂和化疗药物到单一构建体中也显示出前景。例如，ROS/GSH响应的喜树碱纳米平台在近红外光激活下对MCF-7和4T1乳腺癌细胞表现出选择性细胞毒性，实现显著肿瘤抑制且全身毒性最小。3D多细胞乳腺癌模型研究表明，序贯光化学疗法——先施用化疗再光照——比同时或反向方案产生更大的细胞毒性。总之，这些发现强调了光化学疗法作为乳腺癌精确、微创策略的潜力。

**光动力疗法(PDT)**

PDT代表了癌症管理的另一种有前景的基于光的治疗方法。PDT是一种微创策略，依赖于三个基本成分的协同作用：光敏剂(PS)、特定波长的光和分子氧。照光后，PS吸收光子并从基态单重态(¹PS)跃迁到激发单重态(¹PS*)，该单重态可通过荧光弛豫或经历系间穿越形成更稳定的三重态(³PS*)。该三重态驱动负责细胞毒性效应的光化学反应。两种主要机制控制PDT活性：在I型通路中，³PS*转移电子或氢原子给周围生物分子，形成自由基和自由基离子，随后与分子氧反应产生ROS，如超氧化物(O₂^-•)、羟基自由基(•OH)和过氧化氢(H₂O₂)；在II型通路中，³PS*直接转移能量给基态分子氧(³O₂)，产生单线态氧(¹O₂)，这是一种高反应性氧形式，诱导氧化性细胞损伤。虽然两种机制均促进细胞毒性，但II型反应通常占主导地位。

PDT通过三个相互关联的机制实现肿瘤破坏：(1)通过ROS介导的凋亡或坏死直接杀死肿瘤细胞，(2)导致氧和营养供应减少的血管损伤，以及(3)局部炎症和抗肿瘤免疫反应的刺激。在乳腺癌中，多项实验和临床研究验证了PDT的潜力。在小于10 mm的乳腺病变中，90 J/cm2的能量密度显示出有效的肿瘤坏死和消退。使用莫特沙芬镥(MLu, 4-5 mg/kg)联合730 nm激光照射(150 J/cm2, 75 mW/cm2)的II期临床试验在复发性乳腺癌中实现了治疗反应。PDT也已成功应用于乳腺佩吉特病。Photofrin介导的PDT(630 nm)在9例胸壁复发患者中的8例实现了完全组织学缓解。此外，meta-四(羟基苯基)氯(m-THPC)在652 nm(5-10 J/cm2, 20-25 mW/cm2)下在转移性皮肤结节患者中实现完全缓解，并在耐多柔比星的MCF-7/DXR细胞中表现出增强的细胞毒性，提示其克服化疗耐药的效用。维替泊芬(690 nm, 150 mW/cm2)在浸润性导管癌中显示出治疗获益。

近期技术进步将飞秒激光系统整合到PDT中以提高精度和控制。飞秒激光以超短脉冲持续时间为特征，能够实现局部光化学激活且热损伤最小。研究表明，FePt纳米颗粒的飞秒激光照射通过协同光热和光动力机制有效抑制EMT-6乳腺癌细胞增殖。同样，使用飞秒激光暴露的氨基乙酰丙酸介导的光敏化在乳腺癌、皮肤癌和膀胱癌细胞中诱导选择性细胞毒性。

**临床转化和监管状态**

几种基于光的疗法已达到临床应用，而其他仍处于临床前或研究阶段。使用卟吩姆钠(Photofrin?)的PDT已被FDA批准用于治疗多种实体瘤，包括非小细胞肺癌，并在乳腺癌复发中显示出有前景的标签外结果。其他光敏剂如替莫泊芬和维替泊芬在欧洲临床获批，正在评估用于转移性和局部复发性乳腺癌。相反，LLLT和LLLT辅助的化疗或光化学方法仍主要处于实验阶段，正在进行的临床试验探索其在乳腺癌管理中的安全性、剂量优化和长期疗效。同样，基于飞秒激光的光疗和纳米技术辅助的光激活平台仍处于早期转化阶段。

**结论与展望**

乳腺癌仍然是主要的全球健康负担，常规治疗如手术、放疗和化疗常受限于全身毒性、耐药性和选择性差。基于光的疗法的最新进展，特别是LLLT、PDT和光化学疗法，为精确和微创癌症管理提供了新途径。这些方式利用特定波长的光调节线粒体和分子信号传导的能力，诱导选择性凋亡、免疫激活和血管重塑，同时保护周围健康组织。基于LLLT的干预已显示出通过改善肿瘤选择性来提高现有治疗的治疗指数的潜力。PDT结合光敏剂、氧和光产生细胞毒性单线态氧，实现有效肿瘤破坏且复发最小。此外，纳米技术和超快飞秒激光的整合引入了新的精度维度，在细胞和亚细胞水平实现受控的光化学激活和时空选择性。尽管有这些有前景的结果，仍存在若干局限性。光穿透深度、组织氧合的变异性、非标准化的剂量学以及有限的大规模临床数据继续限制广泛应用。未来研究应侧重于开发整合LLLT与基于纳米颗粒的递送系统、免疫检查点抑制剂和基因治疗的混合平台以实现协同效应。多光子和飞秒激光系统的进展也可实现更深的、高度局部的激活且附带损伤最小。全面的临床试验和剂量学标准化对于将临床前发现转化为有效的临床方案至关重要。