《Microvascular Research》：The possible role of PCSK9 inhibitors in cardiac syndrome X: Bridging microvascular dysfunction, endothelial pathobiology, and molecular pharmacotherapy
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心脏综合征X由冠状动脉微血管功能障碍引起，传统抗心绞痛治疗效果有限。PCSK9作为胆固醇代谢关键蛋白，其过度表达可致内皮功能障碍、氧化应激和炎症反应，通过抑制PCSK9（如阿利西尤单抗、依洛尤单抗）改善血管功能，为CSX治疗提供新策略。
Sherouk Hussein Sweilam|Hayder M. Al-kuraishy|Aya M. Mustafa|Shaimaa M. Hassan|Reem Alsharari|Gaber El-Saber Batiha
沙特阿拉伯阿尔卡吉（Al-Kharj）萨塔姆·本·阿卜杜勒阿齐兹大学（Prince Sattam Bin Abdulaziz University）药学院药理学系，邮编11942
摘要
心脏综合征X（Cardiac Syndrome X，CSX）最初用于描述冠状动脉造影正常但仍有心绞痛症状的情况，现在主要归类为微血管性心绞痛（microvascular angina）和INOCA（In-stent No-Revascularization Coronary Angina）。这是一种缺血性疾病，其特征是心绞痛发作但冠状动脉并未狭窄。CSX主要影响绝经后女性，其发病机制包括冠状动脉微血管功能障碍、内皮损伤、氧化应激和慢性低度炎症。传统抗心绞痛疗法往往效果有限，这凸显了需要开发基于新机制的治疗方法。蛋白酶转化酶亚家族中的丝氨酸蛋白酶/凯辛9型（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9，PCSK9）已被证实是连接血脂异常、内皮功能障碍、氧化损伤和血管炎症的关键介质。PCSK9水平升高会抑制内皮一氧化氮合酶（nitric oxide synthase）的活性，增加活性氧（reactive oxygen species）的产生，促进IL-6和TNF-α等细胞因子的释放，并增强血小板活化。因此，如alirocumab、evolocumab和inclisiran等PCSK9抑制剂已被证明能够改善内皮功能、降低动脉硬度，并减轻氧化应激和炎症。因此，PCSK9抑制剂可能是治疗CSX的有效策略。本文旨在探讨PCSK9在CSX发病机制中的潜在作用，以及PCSK9抑制剂如何有助于CSX患者的治疗。
要点
心脏综合征X会导致胸痛，因为虽然主要冠状动脉看起来正常，但心脏的小血管功能却存在问题。本综述指出，PCSK9这种主要负责调节胆固醇的蛋白质，也可能通过增加炎症和减少这些小血管的血流量来恶化血管健康。因此，针对PCSK9可能成为改善对标准治疗反应不佳的患者症状和生活质量的新治疗选择。
PCSK9概述
PCSK9属于丝氨酸蛋白酶家族，最初被命名为神经凋亡调节转化酶-1（Neural Apoptosis-Regulated Convertase-1，NARC-1），后来才被发现其在胆固醇代谢中的关键作用（Sun等人，2022年）。PCSK9主要在肝细胞中合成，但也存在于其他组织中，如血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞，显示出其全身性的生物学意义（Sun等人，2022年）。从结构上看，PCSK9...
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是全球主要的死亡原因，其特征是大型动脉中脂质、纤维成分和钙化的逐渐沉积。其病理生理机制非常复杂，涉及多种因素（Al-Kuraishy等人，2024a）。动脉粥样硬化斑块形成的主要驱动因素之一是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在动脉壁内膜下的过度沉积（Al-Kuraishy等人，2025年）。一旦LDL-C在动脉壁内积聚...
PCSK9在CSX中的作用
循环中或局部合成的过量PCSK9会通过损害VEGFR2/eNOS通路，加重冠状动脉微血管内皮功能障碍和微血管阻力（Ding等人，2018年）。这些病理变化会引发炎症反应、氧化应激和异常自噬（Ding等人，2018年）。研究表明，PCSK9会以异常方式促进VEGFR2的磷酸化，从而导致...PCSK9抑制剂在CSX管理中的作用
尽管PCSK9抑制剂目前被批准用于降低血脂，但越来越多的证据表明，它们的血管和内皮保护作用不仅限于降胆固醇。这些多效作用直接针对CSX的相关机制，包括内皮功能障碍、氧化应激和微血管阻力，提示其在治疗选择有限的患者群体中具有潜在临床价值（Li等人，2024年）。在CSX患者中...
未来研究方向
未来研究应重点探讨PCSK9下游的精确分子介质，这些介质参与了CSX中的冠状动脉微血管功能障碍。需要进一步研究PCSK9对VEGFR2/eNOS信号通路（Palee等人，2019年；Ding等人，2018年）、NADPH氧化酶亚型（NOX2/NOX4）的上调及其引发的氧化应激（Tang等人，2017年），以及TLR4/MyD88/NF-κB和NLRP3炎性小体的激活等机制。结论
内皮功能障碍、一氧化氮生物利用度下降、炎症和血小板反应性增强都是CSX发病机制的组成部分。PCSK9可能通过诱发内皮功能障碍和血管炎症在CSX的病理过程中起核心作用。研究表明，尽管PCSK9抑制剂在降低LDL-C方面非常有效，但它们还能通过改善全身内皮功能和微血管敏感性来发挥治疗效果（...临床试验
不适用。作者贡献声明
Sherouk Hussein Sweilam：负责初稿撰写和数据调查。Aya M. Mustafa：负责审稿、编辑、数据可视化及软件处理。Shaimaa M. Hassan：负责审稿、编辑和数据整理。Reem Alsharari：负责审稿、编辑和数据整理。Gaber El-Saber Batiha：负责概念框架的构建。出版同意
不适用。伦理审批和参与同意
不适用。资金来源
不适用。利益冲突声明
作者声明没有财务利益冲突或个人关联。
