《Human Immunology》：Immunological Functions of Th17 cells in Colon Cancer: From Pathogenic Mechanisms to Emerging Treatments
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Th17细胞在结直肠癌中的双重功能及其与肿瘤微环境、免疫治疗和预后的关联性分析，强调慢性炎症、免疫抑制与抗肿瘤效应的平衡机制及靶向干预策略。
卡马尔·阿布哈桑（Qamar Abuhassan）|阿里·M·阿图姆（Ali M Atoom）|M.M. 雷卡（M.M. Rekha）|贾亚·巴努·坎瓦尔（Jaya Bhanu Kanwar）|M. 巴瓦尼拉塔（M. Bavanilatha）|维马尔·阿罗拉（Vimal Arora）|阿什娜·辛哈（Aashna Sinha）|阿利舍尔·卡兹拉托夫（Alisher Khazratov）
约旦大学药学院药学与制药技术系，安曼11942
摘要
结肠癌（CC）是一个重大的全球健康挑战，其发病率和死亡率不断上升，这凸显了持续研究工作的必要性。炎症驱动的细胞和分子过程在结肠癌的发展、进展和病理机制中起着关键作用。在这些免疫效应器中，T辅助17（Th17）细胞作为CD4+ T淋巴细胞的一个独特亚群，对炎症和自身免疫反应至关重要，并调节抗肿瘤免疫。在结肠癌中，Th17细胞具有双重功能：它们可能通过维持慢性炎症促进肿瘤发生，或者通过增强细胞毒性免疫反应发挥抗肿瘤作用。值得注意的是，关于Th17细胞的可塑性如何动态地调节免疫监视与肿瘤免疫逃逸之间的平衡，目前仍存在关键性的认知空白，这是结肠癌进展中的一个核心未解争议。此外，尽管大量研究表明Th17细胞与肿瘤微环境（TME）和癌症干细胞（CSCs）相互作用，但这些相互作用促进转移、侵袭和细胞增殖的具体机制尚未完全阐明。多项研究记录了结肠癌患者外周循环中Th17细胞比例的增加。然而，关于其预后意义的临床证据存在矛盾，这为患者分层和针对性干预提出了重大转化挑战。本综述整合了关于Th17细胞在结肠癌发生、进展和治疗中的多方面作用的新观点，强调了通过干扰炎症轴来改善治疗结果的目标性干预措施。
引言
结肠癌是全球主要的健康问题之一，在癌症相关死亡率中排名第二[1]。GLOBOCAN 2022的数据表明，全球新诊断的结肠癌病例为190万例，相关死亡人数为904,020人，凸显了该疾病的重大公共卫生负担[2]。死亡率的增加与晚期诊断、化疗耐药性以及肿瘤亚型（包括微卫星稳定型（MSS）、错配修复缺陷型（dMMR）和微卫星不稳定高型（MSI-H））的分子异质性有关[3]。尽管粪便免疫化学检测（FIT）和基于结肠镜的筛查技术有所进步，提高了早期检测率，但在高风险人群中这些筛查方法的依从性仍然不足[4]。已知的风险因素，如富含加工肉类的饮食、久坐生活方式和遗传倾向，显著促进了结肠癌的发病[5]。最近的治疗创新，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）和分子靶向治疗，在某些患者群体中显示出了生存益处。然而，50岁以下人群中结肠癌发病率的上升，归因于环境暴露的变化和肠道微生物组的变化，反映了需要进一步机制研究的流行病学趋势[6]。
在肿瘤微环境中，癌细胞采用复杂机制来逃避和抑制抗肿瘤免疫反应[7]。一个关键途径是在肿瘤微环境中诱导慢性炎症，其中肿瘤细胞分泌促炎介质并招募白细胞，从而建立一个免疫抑制环境[[8], [9], [10]]。越来越多的证据表明，浸润的炎症白细胞和细胞因子不仅未能引发抗癌免疫，反而促进了癌细胞的存活、进展和增殖[11]。肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）通过促进Th17细胞的扩增和招募，积极参与塑造这种炎症环境[12]。肿瘤微环境中的免疫细胞和肿瘤细胞产生的关键细胞因子，如IL-21、IL-23、转化生长因子-β（TGF-β）、IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），在驱动Th17细胞分化和维持中起着重要作用[13,14]。除了细胞因子分泌外，Th17细胞还产生特征性效应分子，如IL-12、IL-21和IL-17[15]，并且传统上与过敏性和自身免疫性疾病的发病机制有关[16]。大量研究将Th17反应的失调与多种癌症（包括黑色素瘤、肝癌、卵巢癌和乳腺癌）的发病联系起来[17]。Th17细胞在癌症免疫学中的确切功能尚不清楚，有证据支持其具有依赖情境的双重功能，既包括促肿瘤作用也包括抗肿瘤作用。一方面，Th17淋巴细胞可以通过在肿瘤微环境中诱导和招募各种免疫细胞、转化为类似Th1的表型、分泌干扰素-γ（IFN-γ）或激活细胞毒性CD8+ T细胞来增强抗肿瘤活性。另一方面，Th17细胞通过产生IL-17可能加剧免疫抑制并促进血管生成和肿瘤发生[18]。在结肠癌中，肿瘤内高水平的Th17细胞浸润与不良临床结果相关[19]。对结肠癌患者的外周血分析显示，与健康对照组相比，Th17细胞显著增加，这些细胞在体外表现出比Th1细胞更强的肿瘤杀伤活性[20]。在结肠癌组织中，Th17细胞的丰度与局部IL-17、IL-1β和IL-6的过度表达呈正相关，而与肿瘤血管化和淋巴结转移负担呈负相关，这表明增强肿瘤微环境中的Th17反应可能是一种有前景的治疗策略，值得进一步研究[21]。
尽管关于Th17细胞及其在各种癌症中的作用已有大量知识，但在不同分子亚型的结肠癌中Th17信号传导的情境依赖功能仍大多未得到解决。这一点至关重要，因为Th17细胞可能同时支持肿瘤的促进和抑制。Th17细胞如何影响肿瘤特征和患者预后的确切机制尚未完全明了。本综述通过专门关注Th17细胞在结肠癌发病中的多方面活动及其在肿瘤微环境中的相互作用，提供了指导新型治疗策略开发的见解。与以往广泛调查Th17细胞在多种恶性肿瘤中的作用或强调其在胃肠道癌症中的普遍炎症作用的综述不同，本综述提供了针对结肠癌的特定视角。我们不仅描述了Th17细胞通过慢性炎症、血管生成和免疫抑制促进肿瘤发生的典型双重作用，还强调了其通过效应细胞招募和细胞毒性激活发挥的抗肿瘤作用，同时还关注了其与肠道微生物群、癌症干细胞（CSCs）和肿瘤微环境在促进转移和治疗抵抗方面的相互作用等未充分探索的方面。此外，我们还评估了Th17作为预后生物标志物和诊断指标的新兴价值，并探讨了创新的靶向策略，包括细胞因子调节剂、基于微生物群的干预措施和联合免疫疗法，从而将机制见解与转化应用相结合。通过将基础免疫学与临床证据相结合，本综述旨在发现针对Th17细胞的新疗法途径，并将其置于诸如年轻人群中结肠癌发病率上升、微生物组失衡和对传统治疗耐药性等紧迫挑战的背景下。
章节摘录
结肠癌和治疗策略
癌症是影响人类的最普遍的健康问题之一[22]。结肠癌已成为全球健康的重要挑战，约占所有癌症病例的10%[23]。每年约有6万人死于结肠癌，全球约有6%的人口受到这种疾病的影响[24]。尽管遗传因素对结肠癌的病因贡献较小，仅占约8%的病例，但该癌症的发病率显著
Th17的生物学特性、功能、可塑性和分化
< />+ T辅助细胞，其特征是能够合成一系列促炎细胞因子，包括IL-17、IL-22、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和TNF-α[62]。IL-17主要由Th17淋巴细胞分泌，最初是在宿主防御Borrelia burgdorferi感染的背景下被发现的[63]。调控Th17分化的关键转录因子包括信号Th17在肿瘤微环境中的促肿瘤作用
< />+ T淋巴细胞的特点是释放IL-17，从而维持
结论与未来展望
Th17细胞在结肠癌发病机制中表现出双重功能，既通过慢性炎症、血管生成和免疫逃逸促进肿瘤发生，又通过招募细胞毒性免疫细胞和增强适应性免疫发挥抗肿瘤作用[173]。Th17细胞受IL-22、IL-21和IL-17等关键细胞因子的调控，与肿瘤微环境、肠道微生物群以及Wnt/β-连环蛋白和STAT3/NF-κB轴等信号通路相互作用，从而调节结肠癌的起始、进展和
CRediT作者贡献声明
卡马尔·阿布哈桑（Qamar Abuhassan）：撰写——原始草稿、方法学、数据管理。
阿里·M·阿图姆（Ali M Atoom）：撰写——审阅与编辑、监督、概念化。
M.M. 雷卡（M.M. Rekha）：撰写——审阅与编辑。
贾亚·巴努·坎瓦尔（Jaya Bhanu Kanwar）：撰写——审阅与编辑。
M. 巴瓦尼拉塔（M. Bavanilatha）：撰写——审阅与编辑。
维马尔·阿罗拉（Vimal Arora）：撰写——审阅与编辑。
阿什娜·辛哈（Aashna Sinha）：撰写——审阅与编辑。
阿利舍尔·卡兹拉托夫（Alisher Khazratov）：撰写——审阅与编辑。
资助
本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能影响本文所述的工作。
