HOXA10通过NF-κB/CCL2信号通路招募具有免疫抑制功能的巨噬细胞，从而促进早期肺腺癌患者的免疫逃逸现象

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：HOXA10 drives immune evasion in early lung adenocarcinoma by recruiting immunosuppressive macrophages via NF-κB/CCL2 signaling

免疫逃逸是肺癌进展的关键因素，本研究通过构建早期肺腺癌小鼠模型，发现HOXA10在免疫逃逸中起核心调控作用，其通过激活IKKβ/p65通路促进Ccl2表达，重塑肿瘤免疫微环境，并证实抑制HOXA10可增强免疫治疗疗效。

　　

摘要

背景

免疫逃逸是癌症进展的关键决定因素，然而早期获得这些能力的机制仍知之甚少。本研究建立了一个早期肺腺癌小鼠模型，以探索人类肺腺癌非常早期阶段肿瘤免疫逃逸过程的关键调控因子。

方法

我们将Kras^G12D/+和Trp53^?/?致癌突变引入小鼠肺类器官中，以模拟新转化的肺腺癌细胞。通过连续的异位注射，这些细胞经历了反复的免疫选择压力，从而逐步获得了免疫逃逸能力。转录组分析显示，在体内免疫选择过程中，同源框转录因子HOXA10的表达逐渐上调。通过单细胞RNA测序、流式细胞术和免疫组化分析评估了肿瘤微环境。进行了染色质免疫沉淀（ChIP）实验、双荧光素酶报告基因实验、酶联免疫吸附测定（ELISA）、迁移实验和Western blot分析，以确定HOXA10的下游靶点并阐明其介导免疫逃逸的机制。还进行了免疫检查点阻断（ICB）治疗，以研究HOXA10在癌症免疫治疗中的作用。

结果

我们的研究表明，在肺腺癌小鼠模型和早期临床肺腺癌标本中，HOXA10的表达均上调。HOXA10表达较高的患者生存率显著较低。Hoxa10的敲低显著抑制了肿瘤生长，增加了细胞毒性CD8⁺ T细胞的浸润，降低了肿瘤边缘的肿瘤浸润屏障（TIB）密度，并减少了免疫抑制性巨噬细胞的数量，同时增强了巨噬细胞与CD8⁺ T细胞之间的相互作用。从机制上讲，Hoxa10直接结合到编码IKKβ蛋白的Ikbkb基因的启动子区域，从而促进其表达。上调的IKKβ增强了p65的核转位，进而增加了下游Ccl2的表达。此外，我们证明Hoxa10的抑制显著提高了免疫治疗的疗效。

结论

在肺腺癌早期发展过程中，肿瘤细胞通过HOXA10的上调获得免疫逃逸能力，这重塑了肿瘤内的免疫微环境，并促进了腺癌的起始和进展。这一机制为早期肺癌干预提供了一个新的治疗靶点，同时也强调了免疫耐受在早期癌症中的重要性。