Lcn2缺乏会导致长期的社会功能障碍，这种影响与母亲的免疫激活无关

《Journal of Neuroinflammation》：Lcn2 deficiency leads to long-lasting social impairments independent of maternal immune activation

母体感染通过上调Lcn2影响胎儿脑发育，导致社交缺陷和重复行为，但Lcn2缺失与感染无叠加效应，提示共享分子机制。

　　

摘要

妊娠期间的母体感染是神经发育障碍（NDDs）的一个已知风险因素，但其背后的分子机制仍不甚明了。脂钙蛋白-2（Lcn2）是一种先天免疫蛋白，在感染期间其表达水平显著升高，已知会影响神经元和神经胶质细胞的功能。本研究探讨了Lcn2在脑发育中的作用，尤其是在母体免疫激活（MIA）之后。为了模拟母体感染，妊娠小鼠在胚胎第16至18天接受了脂多糖（LPS）或生理盐水的腹腔注射，以模拟人类妊娠第二阶段的感染情况。我们首先发现，Lcn2 mRNA在胎儿大脑中存在，并且MIA显著上调了双性海马体和新皮层中的Lcn2 mRNA表达。为了评估其功能相关性，我们利用Lcn2杂合子雌性小鼠从MIA组和对照组中产生了野生型及Lcn2敲除（KO）后代。雌性和雄性后代都接受了多种行为学测试。值得注意的是，Lcn2基因缺失和MIA单独作用都会导致社交缺陷和重复性行为的增加，这些都是NDDs的典型特征，但两者结合并未产生叠加效应，这表明可能存在共同的或趋同的机制。这些变化仅影响社交和重复性行为，在学习和记忆任务中未观察到缺陷。为了探究潜在的共有分子机制，我们在最后一次LPS注射后4小时测量了胎盘和胎儿前脑中的促炎细胞因子水平。在IL-6、TNF-α或IL-1β的表达上未观察到基因型依赖的差异。然而，RNA测序分析显示Lcn2 KO组和MIA组中有一组差异表达基因重叠，表明它们可能通过相似的转录途径发挥作用，从而解释了观察到的行为表型。总体而言，这些发现揭示了Lcn2在脑发育中的新作用，表明虽然Lcn2可能不会直接介导母体免疫挑战的损害效应，但它与塑造社交行为的关键发育途径存在交叉。