通过计算机模拟（in silico）方法对EDN1错义变异进行优先级排序，筛选出具有预期受体结合效应的成熟内皮素-1（endothelin-1）替换突变

《BMC Genomics》：In silico prioritisation of EDN1 missense variants identifies mature endothelin-1 substitutions with predicted receptor-binding effects

　　

摘要

内皮素-1（ET-1）在内皮功能及早期血管老化（EVA）过程中起着重要作用。尽管已经研究了一些调控性EDN1变异，但目前尚不清楚成熟ET-1肽中的错义突变如何影响内皮素受体的结合。在这项研究中，我们旨在提出一个系统性的计算机模拟优先排序框架，用于评估EDN1错义变异，并针对可能干扰内皮素受体结合的成熟ET-1肽中的替代位点生成基于结构的假设。我们从Ensembl/dbSNP中选取了EDN1的非onsense单核苷酸多态性（nsSNPs），使用CADD/REVEL工具进行过滤，并通过多种标准工具对这些变异的致病性、稳定性以及保守性/可访问性进行评估，随后进行了简短的分子动力学（MD）模拟。在218个错义变异中，综合各种预测指标后识别出15个具有破坏性的nsSNPs，其中10个变异表现出一致的不稳定性。这4个突变发生在成熟肽片段上：S4W、E10Q、C11R和V12D。与野生型相比，这4个变异都导致了ETBR结合能力的降低，界面面积减少了约16–17%，同时氢键数量也有所减少。其中C11R变异引起的破坏最为显著；S4W和E10Q变异的干扰程度中等，而V12D变异的干扰程度最低。STRING分析显示，这些突变与内皮素/肾素-血管紧张素系统以及激肽-一氧化氮（Kinin-NO）信号通路相关，这些通路参与血管收缩、血压调节和细胞外基质（ECM）的重塑过程。总体而言，这些变异在计算上被列为优先考虑的候选目标，有待进行针对性的功能验证。