《Acta Neuropathologica》：Disentangling on and off-target binding in flortaucipir PET: a voxel-to-voxel P-tau, ferric iron, and MAO-B histology-to-flortaucipir PET comparison
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本研究针对Flortaucipir（原AV-1451）PET示踪剂在解读非阿尔茨海默病（AD）tau病及非tau病变影像结果时，面临的显著“脱靶”信号挑战。通过一种创新的基于卷积神经网络（CNN）的体素对体素配准方法，研究人员在AD、多种非AD tau病（如PSP、CBD）及一例FTLD-TDP-43病例中，系统定量比较了Flortaucipir PET信号与组织病理学tau负荷（CP-13）、铁（Perls’普鲁士蓝）及MAO-B染色的空间关系。研究发现，在AD中，Flortaucipir信号与tau病理显著但中度相关，三价铁也有一定贡献；而在非AD tau病及FTLD-TDP-43中，其信号与tau病理相关性极弱，而与三价铁和MAO-B更为相关，但二者亦不能完全解释所有脱靶信号。这些发现强调了Flortaucipir信号源的复杂性，对于提高其诊断准确性及开发特异性更高的示踪剂具有重要指导意义。
在探寻人类大脑奥秘的征途中，神经科学家们一直梦想能像观看地图一样，在活体大脑中清晰地定位那些与认知衰退、记忆丢失密切相关的病理蛋白沉积。Flortaucipir（原AV-1451）的出现曾点燃了希望，作为首个获美国食品药品监督管理局批准的tau蛋白正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，它被誉为在阿尔茨海默病（AD）研究和临床试验中，实现tau病理在体可视化的革命性工具。然而，当研究者们满怀期待地将目光投向阿尔茨海默病之外的广阔天地——包括进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等多种非AD tau病，甚至是非tau蛋白病变时，困惑也随之而来。Flortaucipir的信号在这些疾病中依然出现，却常常与已知的tau病理分布不符。这令人困扰的“脱靶”信号，就像地图上难以解释的错误标记，极大地挑战了影像结果的解读，制约了该技术在精准诊断与疗效评估中的广泛应用。
这神秘的脱靶信号究竟从何而来？是示踪剂意外地捕获了其他生物标记物，还是tau病理本身存在我们尚未理解的异质性？解开这个谜题，对于提高PET诊断的准确性，乃至推动针对tau蛋白的靶向疗法开发都至关重要。为此，一项发表于《Acta Neuropathologica》的研究展开了深入探索。研究人员没有采用传统的区域平均比较，而是另辟蹊径，开创了一种创新的“体素对体素”相关分析方法。他们从已故的患者大脑中，对同一脑区同时进行高分辨率的组织病理学染色和生前获取的Flortaucipir PET影像进行精准的空间匹配。通过分析数千对这样的组织-影像数据点，他们首次能够定量评估PET信号与三种关键生物因素之间的空间共定位关系：tau病理负担（通过CP-13抗体检测磷酸化tau）、三价铁（Fe3?）沉积（通过Perls’普鲁士蓝染色）以及单胺氧化酶B（MAO-B）的表达。他们的研究队列涵盖了AD患者、多种非AD tau病患者，以及一例携带颗粒蛋白前体基因突变、以TDP-43蛋白病理为主要特征的额颞叶变性（FTLD-TDP-43）A型病例。这项研究如同一场精密的大脑“地质勘探”，旨在绘制出Flortaucipir信号背后的真实“矿藏”分布图。
为了开展这项研究，作者们运用了几个关键技术方法：首先，他们采用了基于卷积神经网络（CNN）的图像分割工具（IHCNet）和Trainable-Weka-Segmentation工具，对高分辨率扫描的病理切片（包括CP-13、Perls’铁染色和MAO-B免疫染色）进行自动化、定量化的信号分割，生成像素级的生物标记物负荷概率图。其次，他们开发了一个多步骤的复杂配准流程，将上述组织学切片通过中间媒介（组织块切面图像）三维重建，并与个体生前的磁共振成像（MRI）及配准后的PET图像进行精确的空间对齐，最终实现组织学信号与影像信号的体素级匹配。样本来自加州大学旧金山分校神经退行性疾病脑库，包括了PET扫描后0.75至4.16年内接受尸检的病例。最后，他们基于统计学方法（斯皮尔曼相关性分析和多元线性回归模型），对匹配后的体素数据进行定量分析，探究Flortaucipir信号与各组织学标记物之间的关联。
结果
Flortaucipir PET和CNN组织学分割的性能
CNN模型在分割p-tau/CP-13和MAO-B组织学标记物时表现出色，受试者工作特征曲线下面积≥0.8。组织学切片与MRI扫描配准的准确度（通过Dice系数评估）在整体脑片上达到0.889至0.949，在豆状核等复杂区域为0.76至0.90，确保了后续分析的可靠性。
阿尔茨海默病病例
在AD病例中，结合后海马和胼胝体两个脑片的数据分析显示，Flortaucipir PET信号与组织学p-tau/CP-13负担呈显著但中等的正相关（Spearman’s ρ = 0.38），与三价铁呈弱相关（ρ = 0.23），但与MAO-B无关（ρ < 0.01）。多元线性回归模型进一步证实，p-tau/CP-13对Flortaucipir信号的贡献约为三价铁的1.5倍。分层分析发现，在胼胝体区域，Flortaucipir信号主要与p-tau相关；而在包含豆状核（一个已知脱靶结合区）的后海马区域，三价铁对信号变异的贡献超过了p-tau。MAO-B信号在白质区域富集，但与皮层Flortaucipir信号呈负相关或无关。
PSP、CBD和FTLD-MAPT-S305I：4R tau病
在非AD的tau病病例中，Flortaucipir PET信号与p-tau/CP-13病理的相关性微弱或可忽略（PSP: ρ = 0.06; CBD: ρ = ?0.02; FTLD-MAPT-S305I: ρ = ?0.10）。相反，Flortaucipir信号与三价铁和/或MAO-B的相关性更为明显。例如，在FTLD-MAPT-S305I病例中，Flortaucipir与三价铁（ρ = 0.22）和MAO-B（ρ = 0.46）均呈显著正相关。多元线性模型也表明，包含铁和MAO-B的模型能更好地解释Flortaucipir信号的变异，而p-tau的贡献微乎其微甚至是负向的。
FTLD-TDP-43 A型：一个非tau病对照
在这例几乎没有p-tau病理的FTLD-TDP-43病例中，Flortaucipir PET信号与三价铁（ρ = 0.33）和MAO-B（ρ = 0.41）均显著相关，而与p-tau无关。这直接证明了在缺乏tau病理的情况下，Flortaucipir信号可能主要由脱靶结合驱动。多元回归分析显示MAO-B是更稳定的预测因子。
探究豆状核中Flortaucipir PET的靶向和脱靶信号
豆状核（壳核和苍白球）是已知的Flortaucipir高摄取区。在包含该区域的分析中，PSP病例显示Flortaucipir与三价铁呈中度正相关（ρ = 0.22）。FTLD-MAPT-S305I和FTLD-TDP病例则显示出Flortaucipir与三价铁和MAO-B的强相关。在所有情况下，p-tau/CP-13与Flortaucipir信号均无显著正相关，再次强调了在该区域Flortaucipir摄取的非tau本质。
讨论
本研究通过体素对体素的精细比对，系统地揭示了Flortaucipir PET信号在神经退行性疾病谱系中的复杂来源。研究结论可以归纳为以下几点：首先，在AD中，Flortaucipir信号确实主要反映了磷酸化tau（CP-13）的病理负担，这支持了其作为AD tau病理在体标志物的核心价值。然而，即使在AD中，三价铁沉积也对信号有部分贡献，提示非tau因素的影响始终存在。其次，在非AD的tau病中，Flortaucipir信号与tau病理的关联性急剧减弱甚至消失，表明其对4R tau病的检测特异性有限。取而代之的是，三价铁和MAO-B成为解释其信号变异的重要因子，这为理解该示踪剂在这些疾病中观察到的“脱靶”摄取提供了关键的组织学证据。第三，在一个明确的非tau病病例中，Flortaucipir信号与铁和MAO-B显著相关，这直接证实了其存在tau非依赖性的结合机制。
然而，研究也指出，即便是三价铁和MAO-B，也未能完全解释所有观察到的脱靶信号，暗示着可能还存在其他未知的生物分子或结构参与其中。这突显了Flortaucipir PET信号解读的复杂性，尤其是在AD以外的疾病中。这项研究的发现具有多重重要意义：其一，它强调了在临床和科研中解读Flortaucipir PET影像时，尤其是在评估非AD tau病或非典型病例时，必须高度警惕脱靶结合的可能性。其二，研究结果为开发特异性更高、脱靶结合更少的新一代tau PET示踪剂指明了方向，即需要避开铁、MAO-B等常见干扰物。其三，它提示未来可以考虑将Flortaucipir PET与对铁敏感的磁共振成像序列等技术联用，以辅助鉴别诊断。总之，这项研究深刻剖析了Flortaucipir这一重要神经影像工具的生物基础，其发现对于推动神经退行性疾病的精准影像诊断和理解tau示踪剂的局限性具有奠基性价值。
