《Archives of Osteoporosis》：Sex-specific association between osteoporosis and cataracts: UK Biobank and Hong Kong Osteoporosis Study
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骨质疏松症和年龄相关性白内障是两种常见的衰老相关疾病，但其潜在关联尚不明确。本研究基于大规模前瞻性队列数据分析发现，骨质疏松症与年龄相关性白内障风险升高显著相关，尤其在女性中更为显著，并筛选出五个潜在介导此关联的循环蛋白。这项研究揭示了骨健康与眼健康之间的联系，为高危人群的综合管理和早期干预提供了新思路。
随着社会老龄化进程加速，骨质疏松症和年龄相关性白内障已成为影响老年人生活质量的两大“隐形杀手”。前者悄悄侵蚀骨骼强度，增加骨折风险；后者则让世界逐渐变得模糊，是导致老年人视力下降乃至失明的主要原因。有趣的是，这两种看似不相干的疾病常常在同一位老年患者身上“结伴而行”。临床观察早就发现，许多骨质疏松患者同时也患有白内障。这仅仅是衰老带来的“巧合”，还是背后存在着某种共同的生物学联系？解答这个问题，不仅有助于我们理解衰老的复杂性，更能为制定综合性的老年健康管理策略提供关键线索。目前的研究多集中于白内障对骨质疏松风险的影响，而“骨质疏松是否会增加患白内障的风险”这一问题，仍然笼罩在迷雾之中。为了拨开迷雾，一个由中国香港和英国研究人员组成的团队，利用了两个大规模、不同种族的前瞻性人群队列数据，开展了深入探索，其研究成果发表在《Archives of Osteoporosis》上。
为了探究骨质疏松与白内障之间的关联，研究人员主要采用了以下几项关键技术方法：首先，前瞻性队列研究设计，利用英国生物银行（UK Biobank， UKB）和香港骨质疏松研究（Hong Kong Osteoporosis Study， HKOS）两个大型队列的数据，确保研究的长期跟踪能力。其次，骨密度（BMD）评估，在HKOS中使用双能X线吸收测定法（DXA）测量，在UKB中则使用定量足跟超声衍生的估计骨密度（eBMD）。第三，疾病终点判定，通过国际疾病分类（ICD）代码在电子健康记录中识别新发的年龄相关性白内障病例。第四，统计学分析模型，使用经过多因素调整的Cox比例风险模型来分析BMD/骨质疏松症与白内障风险之间的关联。最后，蛋白质组学中介分析，在UKB的一个亚组中，测量了近3000种循环蛋白的水平，并使用中介分析模型来探索可能介导上述关联的蛋白分子。
结果
HKOS队列结果
在HKOS队列的4，935名参与者中，经过长达18.5年的中位随访，共识别出1，065例新发白内障病例。分析显示，在腰椎、股骨颈和全髋部，BMD T值最高四分位数与最低四分位数相比，白内障风险显著降低。更重要的是，与BMD T值 ≥ -1的参与者相比，T值在-2.5到-1之间（骨量减少）和T值 ≤ -2.5（骨质疏松）的参与者，其发生白内障的风险分别增加了24%和34%。亚组分析表明，这种关联是女性特异性的。
UKB队列结果
在包含337，952名参与者的UKB队列中，经过13.5年的中位随访，发现了22，020例新发白内障病例。分析发现，经诊断的骨质疏松症与新发白内障风险增加16%相关。与HKOS的结果一致，亚组分析再次证实这种关联在女性中更为明显。
中介分析结果
为了探寻潜在的生物学机制，研究团队在UKB的一个亚组中进行了蛋白质组学中介分析。在分析了2，931种循环蛋白后，他们发现有283种蛋白同时与骨质疏松和年龄相关性白内障相关。进一步的多元中介模型分析最终锁定了五个可能介导骨质疏松与白内障关联的循环蛋白：细胞外基质磷酸糖蛋白（MEPE）、生长分化因子15（GDF15）、钴胺传递蛋白II（TCN2）、CUB域包含蛋白1（CDCP1）和唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素1（SIGLEC1）。
结论与讨论
这项研究首次在两个大规模、不同种族的队列中一致地证明，骨质疏松症与未来发生年龄相关性白内障的风险增加存在关联，且这种关联在女性中尤为显著。这一发现支持了骨质疏松与白内障之间存在双向关系的假说，而非先前认知的单向影响。
研究人员在讨论中深入探讨了可能的生物学机制。钙稳态失衡被认为是连接两者的关键因素之一，因为钙的平衡对维持骨骼健康和晶体体透明度都至关重要。尽管研究调整了血清钙水平，但单次测量可能无法反映慢性的矿物质调节紊乱，而低BMD本身可能是慢性钙稳态失调和矿化异常的更稳定标志。此外，研究还探索了维生素D缺乏和系统性炎症等共同因素的潜在作用，但调整维生素D水平后，关联依然存在，提示还存在其他通路。
尤为重要的是，中介分析发现的五个潜在介质蛋白为理解这一关联提供了新的分子视角。例如，MEPE参与调节矿化过程和磷酸盐稳态；GDF15与骨代谢和炎症通路相关；TCN2是维生素B-12的转运蛋白。这些蛋白质可能在骨质疏松的病理过程中发生改变，进而通过影响矿化、炎症或营养转运等途径，促进白内障的发生。当然，这些发现是探索性的，需要在其他队列和实验研究中得到验证。
研究观察到强烈的女性特异性关联，这背后可能有多重原因。雌激素水平的下降是女性骨质疏松的主要驱动因素，同时也与较高的白内障风险相关。值得注意的是，即使在HKOS队列中调整了血清雌二醇水平，甚至在绝经后女性亚组中，这种关联依然显著，提示存在超出雌激素缺乏之外的机制，如未被捕获的女性特异性因素（如生殖史、激素治疗）或性别差异的氧化应激反应，值得未来深入研究。
这项研究具有重要的临床意义。对于骨质疏松患者，尤其是女性，其更高的白内障风险可能通过视力损害和更高的跌倒风险，进一步放大其骨折风险。鉴于老年人群中骨折相关的高死亡率，对骨质疏松和白内障进行综合管理至关重要。研究结果支持对低BMD人群加强眼科监测，例如筛查视力障碍、及时进行白内障干预，并结合优化骨折预防措施，这可能对降低老年人跌倒和骨折的整体风险产生协同效益。这项研究强调了在老年健康管理中，需要以更整合的视角看待骨骼与眼健康，为实现“健康老龄化”提供了新的科学依据。
