《Diabetologia》：Canagliflozin attenuates CMR-quantified myocardial fibrosis in individuals with type 2 diabetes mellitus at high cardiovascular risk: a randomised open-label controlled trial
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为解决2型糖尿病患者心血管风险高、心肌纤维化等心脏结构异常问题，研究人员开展了一项随机对照试验，探究卡格列净（一种SGLT2抑制剂）对心肌纤维化及心脏结构的影响。研究结果表明，与西格列汀相比，26周的卡格列净治疗能显著降低心脏磁共振评估的心肌细胞外容积（ECV），并改善左心室舒张末期容积和直径，为SGLT2抑制剂的心血管保护机制提供了影像学证据。
在全球范围内，糖尿病的流行是一个严峻的公共卫生挑战。对于2型糖尿病患者而言，心血管疾病是其主要死因，其心血管相关残疾的风险是非糖尿病患者的2至4倍。尽管传统的降糖治疗能够控制血糖，但它们对降低心血管风险的益处有限，尤其对于已经存在高心血管风险的糖尿病患者，如何预防和延缓心血管并发症的发生和发展，始终是临床治疗的核心难题。在这种背景下，一类新型降糖药物——钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium–Glucose Cotransporter 2, SGLT2）抑制剂脱颖而出。大型心血管结局试验表明，以卡格列净（Canagliflozin）为代表的SGLT2抑制剂不仅能有效降糖，还能显著降低主要不良心血管事件和因心力衰竭住院的风险。然而，这些令人鼓舞的临床获益背后的具体机制，特别是其对心肌结构的影响，仍未完全阐明。心肌纤维化是心力衰竭，尤其是射血分数保留的心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF）的核心病理机制之一。心脏磁共振（Cardiac Magnetic Resonance, CMR）成像技术中的细胞外容积（Extracellular Volume, ECV）分数，已被广泛验证为评估心肌间质纤维化的无创影像学生物标志物。在糖尿病患者中，心肌ECV的升高独立预示着心力衰竭住院和死亡风险的增加。因此，逆转心肌纤维化被认为是SGLT2抑制剂的一个潜在治疗靶点。目前虽有研究利用超声心动图评估了SGLT2抑制剂对心脏结构重构的影响，但该技术在纤维化定量方面存在固有局限。相比之下，CMR技术能更精确地量化心肌纤维化，为深入研究SGLT2抑制剂的心脏保护机制提供了可能。在此之前，关于卡格列净对心肌ECV影响的研究尚属空白。基于此，研究人员设计并开展了这项研究，旨在利用CMR这一精确工具，评估卡格列净对高危2型糖尿病患者心肌纤维化、心脏结构和微循环的影响，从而从影像学角度揭示SGLT2抑制剂心脏保护作用的机制。
研究人员开展了一项为期26周的单中心、随机、开放标签、西格列汀对照的临床试验。研究从复旦大学附属中山医院内分泌科门诊招募了45名高心血管风险的2型糖尿病患者。受试者被按1:1的比例随机分配，分别接受卡格列净100毫克/日或西格列汀100毫克/日治疗，共持续26周。尽管研究设计为开放标签，但为确保结果的客观性，结局评估者（放射科医师、超声医师）和数据分析人员对分组分配始终保持盲态。本研究主要采用了两项关键的影像学技术方法：首先是心脏磁共振（CMR）成像，用于在基线和治疗26周后评估心肌纤维化的核心指标——细胞外容积（ECV），同时测量左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室射血分数（LVEF）等结构和功能参数。其次是超声心动图，用于评估左心室舒张末期直径（LVEDD）等传统心脏结构指标。此外，研究还通过实验室检测评估了糖化血红蛋白（HbA1c）、炎症标志物（如高敏C反应蛋白）以及多个纤维化相关生物标志物（如半乳糖凝集素-3、I型前胶原羧基端前肽PICP等）的水平。所有统计分析均遵循意向性治疗（Intention-to-Treat, ITT）原则。
主要研究结果
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主要终点：心肌细胞外容积（ECV）
治疗26周后，与西格列汀组相比，卡格列净组的心肌ECV出现了显著降低。混合效应模型重复测量（Mixed-Effects Model for Repeated Measures, MMRM）分析显示，两组间的校正后平均差异（Adjusted Mean Difference, AMD）为-3.67%（95% CI -5.33, -2.01; p<0.001），表明卡格列净能显著减轻心肌间质纤维化。这一发现在符合方案集（Per-Protocol, PP）分析和经过多重插补及协变量调整的敏感性分析中均得到验证，结果稳健。
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次要终点：心脏结构参数
在心脏结构方面，CMR评估显示，卡格列净显著降低了左心室舒张末期容积（LVEDV）（AMD: -20.72 ml; p=0.010）和左心室舒张末期容积指数（LVEDVi）（AMD: -8.94 ml/m2; p=0.023）。超声心动图评估也得出了一致的结果，卡格列净组左心室舒张末期直径（LVEDD）显著减小（AMD: -2.82 mm; p=0.010）。这些结果表明，卡格列净治疗有助于改善左心室舒张期结构，实现有益的心脏逆向重构。然而，在左心室收缩末期容积（LVESV）和左心室射血分数（LVEF）方面，两组间未观察到显著差异。
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次要终点：代谢、炎症及纤维化生物标志物
在代谢指标方面，两组的糖化血红蛋白（HbA1c）均下降了0.7%，且组间无显著差异（p=0.972），说明两组降糖效果相当。卡格列净组血细胞比容（Haematocrit）显著升高（AMD: 2.29%; p=0.040），提示存在血浆容量收缩效应。在体重指数（BMI）、血清尿酸、血脂谱、血压以及高敏C反应蛋白（hs-CRP）等指标上，两组间均无显著差异。此外，在所有测量的血清纤维化生物标志物（包括半乳糖凝集素-3、I型前胶原羧基端前肽PICP、可溶性致癌抑制因子2（ST2）以及金属蛋白酶组织抑制剂-1和-2（TIMP-1, TIMP-2））中，两组间也未发现显著变化。
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安全性
安全性评估显示，卡格列净组尿路感染的发生率（17.4%）高于西格列汀组（0%）。卡格列净组报告了1例急性冠脉综合征（4.3%），但经评估与研究药物无关。研究期间未发生因治疗相关不良事件导致的停药。
本研究首次通过CMR量化证实，对于高心血管风险的2型糖尿病患者，为期26周的卡格列净治疗能够显著减轻心肌纤维化（表现为ECV降低），并改善心脏舒张期结构（表现为LVEDV和LVEDD减小）。重要的是，这些有益的心脏结构改变独立于血糖控制（因为两组的HbA1c降幅相同），也与全身性炎症（hs-CRP无组间差异）或常规血压降低无关。这提示卡格列净可能通过特定的心脏保护机制作用于亚临床糖尿病心肌病的早期病理改变。其核心机制被认为是通过SGLT2依赖、不依赖血糖的途径实现的。例如，血细胞比容的升高反映了药物引起的血浆容量收缩，这降低了心脏前负荷和心肌壁应力，从而减轻了驱动纤维化的成纤维细胞活化。同时，关键的纤维化指标ECV降低，而原生T1值（native T1）保持稳定，这排除了心肌水肿等非纤维化混杂因素的可能性，确认了ECV的降低反映了真实的间质纤维化减轻。该研究的结论为SGLT2抑制剂（尤其是卡格列净）已确立的心血管临床获益（如降低心力衰竭住院风险）提供了直接的影像学证据和机制解释。它将该药物的抗纤维化作用扩展到了心衰前期（阶段B）这一关键的初级预防场景，强调了卡格列净在阻止患者从亚临床纤维化进展为显性HFpEF方面的潜在价值，对于指导高危糖尿病患者的早期干预和精准治疗具有重要意义。该研究论文已发表于《Diabetologia》期刊。
