《Frontiers in Immunology》：Peripheral blood inflammatory ratios predict efficacy and toxicity of CAR-T cell immunotherapy in relapsed/refractory multiple myeloma
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本回顾性研究探讨了基线外周血炎症比值——中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)——在预测接受靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者疗效与毒性中的预后价值。研究表明，低炎症比值与更高的CAR-T细胞扩增、更优的客观缓解率(ORR)、更长的无进展生存期(PFS)以及更低的严重细胞因子释放综合征(CRS)风险相关。研究构建的细胞炎症预后指数(CIPI)可有效分层患者的预后风险，是独立的PFS预测因子，为CAR-T疗法的个体化风险分层和优化管理提供了简单、可重复的生物标志物。
研究背景与目的
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)方面展现出显著疗效，但患者的治疗反应和预后存在显著异质性，且与治疗相关的毒性，如细胞因子释放综合征(CRS)，限制了其广泛应用。因此，识别能够准确预测疗效和毒性的生物标志物至关重要。外周血炎症比值，如中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)，因其可及性、低成本及反映全身炎症和免疫状态的能力，在多种癌症预后评估中受到关注。本研究旨在评估基线NLR、MLR、PLR在接受CAR-T疗法的R/R MM患者中的预后意义，并基于这些参数开发一个综合预后指数。
研究方法
本研究对2019年6月至2024年2月期间在徐州医科大学附属医院接受治疗的197例R/R MM患者进行了回顾性分析。所有患者均接受了靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞疗法，包括单靶点BCMA CAR-T或序贯输注BCMA与CD19 CAR-T细胞(BCMA+CD19)。在CAR-T细胞输注前，患者接受了氟达拉滨联合环磷酰胺的淋巴细胞清除预处理。基线临床和实验室数据，包括炎症比值，均在淋巴细胞清除前15天内采集。通过受试者工作特征(ROC)曲线分析确定NLR、MLR、PLR预测无进展生存期(PFS)的最佳临界值。评估了这些比值与治疗疗效、CAR转基因扩增峰值、CRS严重程度和PFS之间的关系。基于风险比(HR)，构建了整合NLR、MLR、PLR的细胞炎症预后指数(CIPI)，用于预后分层。
研究结果
确定临界值与基线特征
ROC分析确定NLR、MLR、PLR的最佳临界值分别为2.55、0.35和145，三者均显示出良好的判别能力。基线比较发现，高NLR组和高MLR组患者更常伴有高肿瘤负荷，高PLR组患者髓外病变发生率显著更高。此外，高NLR组的乳酸脱氢酶(LDH)水平也显著更高，表明较高的外周血炎症比值可能与更具侵袭性的疾病特征相关。
与CAR-T细胞扩增相关
输注后动态监测显示，低NLR组和低MLR组的CAR转基因峰值水平显著高于对应的高比值组，而PLR组间差异不显著。这表明低外周血炎症比值可能有利于CAR-T细胞在体内的扩增。
与治疗反应相关
低NLR组的客观缓解率(ORR)显著高于高NLR组(93.8% vs. 81.2%)，且获得深度缓解(严格完全缓解+完全缓解)的比例也更高。MLR和PLR分组间的ORR差异无统计学意义。
与毒性事件相关
高NLR组患者发生严重CRS(≥3级)的比例显著高于低NLR组(20.0% vs. 7.1%)。在炎症细胞因子方面，高NLR、高MLR和高PLR组的白细胞介素-6(IL-6)和铁蛋白峰值水平均显著升高，且NLR与铁蛋白、C反应蛋白(CRP)峰值水平呈正相关。这些结果表明，高外周血炎症比值与CRS的严重程度和系统性炎症反应水平密切相关。在免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率方面，各炎症比值分组间无显著差异。
与无进展生存期相关
生存分析显示，低NLR、低MLR和低PLR组患者的PFS均显著长于对应的高比值组。基于风险比构建的CIPI评分(高NLR=1分，高MLR=1分，高PLR=0.5分)，将患者分为低危(0-0.5分)、中危(1-1.5分)和高危(2-2.5分)三组。三组患者的中位PFS分别为18.9个月、13.8个月和5.1个月，存在极显著差异。多因素分析证实，CIPI评分与高肿瘤负荷是影响PFS的独立预后因素。
讨论与结论
本研究表明，基线外周血炎症比值(NLR、MLR、PLR)与R/R MM患者接受CAR-T疗法的疗效和CRS毒性密切相关。低炎症比值预示着更好的CAR-T细胞扩增、更高的治疗反应率和更长的PFS，而高炎症比值则预示着更高的严重CRS风险。这可能是由于炎症比值反映了宿主的免疫炎症平衡状态，高比值状态代表着促炎环境增强和抗肿瘤免疫功能受损。研究构建的CIPI评分整合了三项指标的信息，能够有效进行预后风险分层，并且是独立于传统风险因素(如高肿瘤负荷)的预后预测因子。将CIPI等易于获取的炎症指标纳入治疗前评估，有助于识别高危患者，为制定个体化的CAR-T治疗策略和预防性干预措施提供依据，从而实现更精准的风险管理和治疗优化。
