《Annals of Neurology》：The Age at Onset of LRRK2 p.Gly2019Ser Parkinson's Disease Across Ancestries and Countries of Origin
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这篇综述深入探讨了LRRK2 p.Gly2019Ser变异携带者（LRRK2-PD）的疾病累积发病率，揭示了遗传血统和原籍国对帕金森病（PD）发病年龄（AAO）的显著影响。研究强调，相同的单基因病因在不同人群和环境中表现出不同的临床进程，凸显了遗传与环境因素在神经退行性疾病中的复杂交互作用。
研究背景与意义
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球增长最快的神经退行性疾病，目前影响着近1200万患者。其病因复杂，涉及环境暴露、生活方式和遗传因素。其中，约15%的PD患者具有潜在的单基因病因或携带强效的GBA1风险变异。富亮氨酸重复激酶2（Leucine-rich repeat kinase 2， LRRK2）的p.Gly2019Ser变异是常染色体显性遗传PD最常见的病因，全球约1-2%的PD患者携带此变异。然而，该变异在不同血统人群中的频率差异显著，例如在突尼斯阿拉伯-柏柏尔人中约占PD病例的30-40%，在以色列德系犹太人中约为18%。
尽管所有p.Gly2019Ser变异携带者具有相同的遗传病因，但其临床表型并不均一，这体现在发病年龄和疾病严重程度的差异上。事实上，并非所有携带者都会发展为PD，这表明该变异具有不完全外显率。既往研究已观察到血统人群特异性效应，例如阿拉伯-柏柏尔人群的外显率高于美国德系犹太人和欧洲人。然而，关于血统或原籍国与LRRK2-PD发病年龄之间关系的全面评估尚未进行。
研究方法
本研究旨在阐明LRRK2 p.Gly2019Ser相关PD在不同血统和国家的累积发病率差异。研究团队利用了全球帕金森病遗传学计划（Global Parkinson's Genetics Program， GP2）的数据，并纳入了来自以色列德系犹太人群和突尼斯阿拉伯-柏柏尔人群的队列。最终，共分析了922名无关的p.Gly2019Ser变异携带者（患者762名，未发病携带者160名）。参与者被分为不同的遗传血统组：欧洲（EUR）、德系犹太人（AJ）、拉丁美洲和美洲原住民（AMR）、中东（MDE）以及北非（NA）。此外，为了探究所观察到的累积发病率差异是否特定于LRRK2-PD患者，研究还纳入了GP2数据集中不携带该变异的PD患者（非LRRK2-PD）。
统计分析主要采用调整了生物性别的Cox比例风险模型，以检查不同血统组和国家之间的累积发病率差异。所有分析均为探索性。
主要研究结果
LRRK2-PD在不同血统间的累积发病率
研究发现，LRRK2-PD患者的发病年龄在不同血统间存在显著差异。与欧洲血统组相比，北非血统组的中位发病年龄提前了5年（风险比[HR]=1.48， 95%置信区间[CI]=1.18–1.86， p=7.0×10?4）。相反，德系犹太人血统组的中位发病年龄则比欧洲血统组晚了5年（HR=0.61， 95% CI=0.50–0.75， p=4.0×10?6）。经性别调整后，北非血统组未患PD的中位生存年龄比德系犹太人血统组年轻10岁，比欧洲血统组年轻5岁。
LRRK2-PD在不同原籍国间的累积发病率
在国家层面，研究也观察到了显著差异。与美国患者相比，来自以色列的患者中位发病年龄提前了5年（HR=1.59， 95% CI=1.30–1.39， p=4.0×10?6），而来自突尼斯的患者中位发病年龄则提前了10年（HR=2.57， 95% CI=2.16–3.06， p<2.0×10?16）。经性别调整后，来自突尼斯的变异携带者未患PD的中位生存年龄比美国携带者年轻10岁，比以色列携带者年轻6岁。
血统与原籍国对累积发病率的独立影响
为探究观察到的差异主要由血统还是原籍国驱动，研究进行了更深入的分析。首先，仅在德系犹太人血统组内比较时，来自以色列的患者发病年龄仍显著早于来自美国的患者（HR=1.82， 95% CI=1.48–2.24， p=1.5×10?8），中位发病年龄提前了7年。其次，仅在美国的参与者中比较时，德系犹太人血统组的中位发病年龄仍显著晚于欧洲血统组（HR=0.51， 95% CI=0.39–0.67， p=1.3×10?6），中位发病年龄晚了约7年。
这表明，血统和原籍国均独立与LRRK2-PD的发病年龄相关。
非LRRK2-PD患者的血统差异
有趣的是，在不携带p.Gly2019Ser变异的PD患者中，也观察到了血统相关的发病年龄差异。欧洲血统的非LRRK2-PD患者中位发病年龄仍早于德系犹太人血统患者，但效应量较小，中位发病年龄差异为3年（HR=0.78， 95% CI=0.73–0.83， p=1.4×10?14）。这一发现提示，发病年龄的血统差异可能不限于LRRK2 p.Gly2019Ser变异携带者，可能对不同的PD亚型都具有重要性。
讨论与结论
本研究利用目前最大、血统最多样的LRRK2 p.Gly2019Ser变异携带者队列，首次提供了证据表明，个体的遗传血统和原籍国均与LRRK2-PD的发病年龄相关。主要发现包括：北非血统个体的中位发病年龄比欧洲血统个体早5年；德系犹太人血统个体的中位发病年龄比欧洲血统个体晚5年；来自突尼斯和以色列的患者，其中位发病年龄分别比美国患者早10年和5年。
这些差异可能源于多方面的因素。在遗传层面，不同的遗传背景可能通过遗传修饰因子（如CORO1C、DNM3）或PD多基因风险评分影响疾病风险和发病年龄。在环境层面，原籍国反映了相似的地理环境暴露或生活方式偏好，例如吸烟等已知的PD风险修饰因素，其在不同国家和文化中的流行率存在差异。此外，获得专科医疗保健的机会和社会经济因素也可能影响PD的风险和发病年龄。
本研究的局限性包括缺乏环境、生活方式和社会经济因素的数据，无法将这些变量纳入分析；原籍国信息可能无法完全反映个体终生的环境暴露；以及某些血统组（如AMR和MDE）样本量过小。尽管如此，本研究强调了在理解单基因疾病（如LRRK2-PD）时，必须考虑遗传和环境因素的复杂相互作用。
总之，本研究结果表明，遗传血统和原籍国均可能影响LRRK2 p.Gly2019Ser相关PD的发病年龄。这些发现应被视为初步关联证据，未来研究需要进一步阐明导致这些差异的潜在遗传、环境和社会经济因素，以及可能的基因-环境交互作用，这将对PD的精准预防和干预策略具有重要意义。
