摘要A033：组蛋白甲基转移酶PRMT5通过抑制TH1相关基因网络和内源性逆转录元件来促进黑色素瘤的免疫逃逸 免费

《Cancer Immunology Research》：Abstract A033: Histone methyltransferase PRMT5 promotes melanoma immune evasion by repressing TH1-related gene networks and endogenous retroelements Free

PRMT5通过表观遗传调控抑制CD4+ Th1细胞分化及末端重复元件活性，促进黑色素瘤免疫逃逸。抑制PRMT5可增强Th1细胞功能并协同抗PD-1治疗，重塑肿瘤微环境T细胞亚群。

　　

摘要

在外源刺激的作用下，CD4⁺ T淋巴细胞会激活特定谱系的、适应危险环境的转录网络，这些网络决定了它们的效应功能。这些网络受到内源性逆转录元件的表观遗传调控，这些逆转录元件可以影响T辅助（T_H）细胞相关基因和增强子区域的染色质结构。目前尚不清楚是否可以通过表观遗传手段靶向内源性逆转录元件来激活T_H1相关基因模块并增强细胞介导的免疫反应。在本研究中，我们探讨了组蛋白甲基转移酶PRMT5在抗黑色素瘤反应中的作用。我们发现，通过遗传或药物手段抑制PRMT5可以优先增强CD4⁺ T_H1细胞的活化，包括干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α的产生。在免疫治疗耐药的黑色素瘤临床前模型中，靶向PRMT5与抗PD-1治疗联合使用，能够显著抑制肿瘤生长，且这种抑制作用依赖于CD4⁺ T细胞。对黑色素瘤微环境的空间解析显示，PRMT5的阻断导致T细胞状态发生显著变化，表现为具有前体特征的增殖型CD4⁺ T细胞亚群增加，以及CD8⁺细胞毒性T细胞活化增强。这些变化与特定逆转录元件的去抑制以及H3R8me2表观遗传标记的减少有关。此外，对耶鲁SPORE项目提供的原代人类黑色素瘤细胞系的转录组分析表明，PRMT5的表达与较低的生存率和逆转录元件及T_H1相关细胞因子基因的表达抑制相关。综上所述，这些发现表明PRMT5是CD4⁺ T细胞中逆转录元件和谱系可塑性的表观遗传调控中心，并为增强黑色素瘤的细胞介导免疫提供了一种新方法。