摘要B019：抑制CXCR1和CXCR2趋化因子受体与多西他赛联合使用，能够重塑肿瘤-免疫微环境并有效控制肿瘤生长 免费

《Cancer Immunology Research》：Abstract B019: Inhibition of the CXCR1 and CXCR2 chemokine receptors synergizes with docetaxel to remodel the tumor-immune microenvironment and effectively control tumor growth Free

CXCR1/2抑制联合docetaxel通过重塑肿瘤微环境增强抗肿瘤疗效，显著降低MDSC并提升CD8+ T细胞活性，在HPV相关及非相关HNSCC和前列腺癌模型中均显示协同作用，为克服化疗耐药提供新策略。

　　

摘要

多项研究表明，在多种肿瘤类型中，趋化因子受体CXCR1、CXCR2及其配体CXCL1/2/3/5/6/7/8的过表达会促进肿瘤进展，并进而导致对化疗和免疫治疗的耐药性。CXCR1/2受体相关的信号通路通过促进肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞塑性（从而增加肿瘤细胞的迁移能力、侵袭性以及对细胞死亡的抵抗力），以及吸引多形核白细胞（PMN）和MDSC细胞到肿瘤微环境中，来驱动治疗耐药性。在这项研究中，我们评估了趋化因子受体CXCR1和CXCR2作为治疗HPV阴性和HPV阳性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）以及晚期前列腺癌的新靶点，将其与化疗药物多西他赛联合使用。通过对HNSCC组织的RNA原位杂交、RT-PCR和Western blot分析发现，与HPV阳性肿瘤或细胞系相比，HPV阴性肿瘤中IL-8、CXCR1和CXCR2的表达水平较高。在体外实验中，使用临床阶段的CXCR1/2小分子抑制剂SX-682处理HPV阴性HNSCC细胞系后，这些细胞对微管靶向药物多西他赛的细胞毒性作用变得敏感，而对烷化剂顺铂则没有这种敏感性。此外，在体内实验中，将CXCR1/2抑制剂与多西他赛联合使用能够有效控制肿瘤生长，甚至实现肿瘤治愈。这一现象与microRNA-200c水平的升高以及参与抵抗微管靶向化疗的蛋白质tubulin beta-3水平的降低有关。另外，在MOC1和MOC2小鼠同源HNSCC模型中，联合使用CXCR1/2抑制剂和多西他赛也表现出显著的抗肿瘤效果。通过流式细胞术和批量RNA测序分析肿瘤微环境（TME）发现，与对照组及单一治疗组相比，联合治疗组中抑制性CXCR2⁺ PMN-MDSC细胞减少，而具有细胞毒性的CD8⁺ T细胞增加。为了验证这种联合疗法在表达高水平IL-8配体的多种肿瘤类型中的有效性，我们还在小鼠的前列腺癌异种移植和同种移植模型中观察到了显著的抗肿瘤效果。本研究揭示了CXCR1/2抑制剂与多西他赛联合使用的协同机制，并为这种新型联合疗法治疗晚期HNSCC和前列腺癌患者提供了理论依据。未来的研究将探讨将其他免疫治疗药物加入CXCR1/2抑制剂与多西他赛联合治疗方案中的可能性。