摘要B024：使用腺苷2a/2b拮抗剂etrumadenant治疗晚期MSS mCRC的临床益处与腺苷介导的T细胞清除以及免疫疗法效果的增强有关

《Cancer Immunology Research》：Abstract B024: The clinical benefit from treatment of advanced MSS mCRC with the adenosine 2a/2b antagonist etrumadenant is associated with adenosine-mediated T-cell exclusion and enhancement of the effectiveness of immunotherapy Free

微卫星稳定型难治性结直肠癌患者接受etrumadenant联合抗PD-1抗体和化疗方案（EZFB）显著延长总生存期（19.7 vs 10.3个月），CD73阳性且PD-L1高表达患者生存获益最明显，与T细胞浸润减少和腺苷介导的免疫抑制微环境相关。

　　

摘要

背景：

微卫星稳定的（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）对检查点抑制剂具有抗性。mCRC 表现出高水平的腺苷生成酶 CD73，这降低了效应 T 细胞介导的抗肿瘤免疫作用。Etrumadenant（etruma；AB928）是一种口服可吸收的选择性腺苷 2a/2b 受体拮抗剂，旨在逆转腺苷介导的免疫抑制。在 ARC-9 Ph2 研究（NCT04660812）中，Etrumadenant 与 zimberelimab（Z，一种抗 PD-1 抗体）和 FOLFOX/bevacizumab（bev，EZFB 方案）联合使用，在三线、MSS、化疗耐药的 mCRC 患者中显示出显著的整体生存（OS）益处。本文评估了 CD73 表达的预测价值，以及 T 细胞数量、空间分布和 PD-L1 表达对接受 EZFB 治疗的患者临床益处的贡献。

方法：

对 92 名患者进行了基线肿瘤生物标志物分析，通过免疫组化（IHC）检测 CD73；对 91 名患者进行了全转录组分析；对 88 名患者进行了全外显子测序。开发了一种定制的多重免疫荧光（mIF）面板来定量 panCK、CD73、CD3、CD8、GZMB 和 FAP 蛋白。数字病理学用于评估肿瘤组织中这些六种标记物的数量和空间分布。

结果：

与 rego 相比，EZFB 显著改善了 OS，在可评估生物标志物的 ARC-9 研究中，mOS 分别为 19.7 个月和 10.3 个月。在 EZFB 治疗的患者中，61 名 CD73⁺ 肿瘤患者中有 46 名（75%）的 OS 显著延长，而 CD73^- 肿瘤患者中这一比例为 20%（11.9 个月）。CD73⁺ 肿瘤显示出更多的 CD3⁺ 和活化 CD8⁺ GZMB⁺ T 细胞，并且富含 T 细胞激活基因表达特征。值得注意的是，空间分析显示这些 T 细胞被排除在肿瘤相关的基质中。邻近分析表明，在 CD73⁺ 癌细胞附近缺乏肿瘤浸润的 T 细胞，这表明存在一个局部、富含腺苷的免疫抑制微环境。根据 PD-L1 表达对肿瘤进行进一步分层后发现，CD73⁺ PD-L1^high 肿瘤中的肿瘤排斥 CD3⁺ 和 CD8⁺ GZMB⁺ T 细胞显著多于 CD73^- PD-L1^high 病例，这表明 T 细胞排斥与腺苷之间存在关联。在 20.4 个月的中位随访时间内，CD73⁺ PD-L1^high 肿瘤患者的 20 个月生存率显著提高（75%；95% CI；50, 89），而 CD73⁺ PD-L1^low 肿瘤患者为 39%（95% CI；13, 64），CD73^- 肿瘤患者为 21%（95% CI；4, 47）。