《Chinese Medical Journal》：Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer in the past 30 years (1997–2026)
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这篇系统性综述梳理了EGFR-TKI在NSCLC治疗中近30年（1997-2026）的演进历程。文章以EGFR靶点的确立为起点，详述了从第一代到第三代TKI（如吉非替尼、奥希替尼等）的研发里程碑、关键临床研究（如IPASS、FLAURA等）及获批节点。同时，探讨了联合治疗（化疗、抗血管生成、放疗等）、克服耐药机制（如T790M）及针对罕见突变（如exon 20插入）的策略。最后，文章展望了该领域的未来发展方向，为临床实践和科研提供了全面参考。
引言：肺癌治疗的时代变革
2022年，肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）是其主要组织学亚型，约占所有肺癌病例的85%。传统化疗时代，晚期NSCLC患者的预后极差，标准铂类化疗的中位总生存期（OS）仅为10-12个月。靶向治疗和免疫治疗彻底改变了实体瘤的治疗格局。其中，针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗是NSCLC领域的重大突破。EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在调节细胞生长、分化和存活等关键过程中发挥核心作用。经典的敏感EGFR突变，占所有EGFR突变病例的80%-90%，主要为19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者一线治疗的基石，与化疗时代相比极大地改善了生存结局。然而，对EGFR-TKIs的耐药仍是不可避免的巨大挑战。
EGFR靶点确立的里程碑
EGF在20世纪60年代由Stanley Cohen博士首次发现。EGFR在1978年被首次报道，随后被发现具有依赖ATP和EGF的蛋白激酶活性并可发生自身磷酸化。20世纪80年代中期的一系列研究发现，EGFR在许多上皮肿瘤中表达增加，且通常与不良预后相关。1986年，Stanley Cohen因对影响神经和皮肤组织发育的物质的研究而获得诺贝尔生理学或医学奖。
不可切除NSCLC的EGFR-TKIs单药治疗
第一代EGFR-TKIs 以可逆性结合EGFR为特点，包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。
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吉非替尼：由阿斯利康开发，于1997年进入临床。关键IDEAL 1和IDEAL 2研究奠定了其在二/三线治疗中的地位，分别于2002年和2003年在日本和美国获批。2004年的研究确立了EGFR突变是预测吉非替尼疗效的生物标志物。里程碑式的IPASS研究证实，在经选择的东亚晚期肺腺癌患者中，一线吉非替尼疗效优于卡铂/紫杉醇化疗，从而确立了其在一线治疗中的地位，并于2010年在中国获批该适应症。
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厄洛替尼：由辉瑞和OSI共同开发。BR.21研究显示其对化疗失败的NSCLC患者有生存获益，于2004年在美国获批。随后的EURTAC、ENSURE和OPTIMAL等研究证实了其在欧美及亚洲EGFR突变患者一线治疗中的优势。
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埃克替尼：由浙江贝达药业自主研发。ICOGEN研究显示其在二线治疗中不劣于吉非替尼，且安全性更优，于2011年在中国获批。CONVINCE研究证实其一线疗效优于化疗。
第二代EGFR-TKIs 以不可逆结合EGFR及ErbB家族其他受体为特点，旨在克服获得性耐药，包括阿法替尼和达可替尼。
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阿法替尼：由勃林格殷格翰开发，是首个二代EGFR-TKI。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究证实其一线治疗EGFR突变NSCLC的PFS优于化疗。LUX-Lung 7研究显示其PFS优于吉非替尼，但OS无差异。
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达可替尼：由辉瑞开发。ARCHER 1050研究显示，与吉非替尼相比，其一线治疗可显著延长EGFR突变患者的PFS和OS。
第三代EGFR-TKIs 可选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，同时对野生型EGFR活性较低，从而改善治疗窗，包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。
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奥希替尼：由阿斯利康开发，是首个三代EGFR-TKI。AURA3研究确立了其在T790M突变二线治疗中的优越性。FLAURA研究证实其一线治疗的PFS和OS均优于一代TKI，成为新的标准一线选择。
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阿美替尼：由豪森药业开发。APOLLO和AENEAS研究分别证实了其在T790M突变二线治疗和敏感突变一线治疗中的疗效。
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伏美替尼：由艾力斯医药开发。FURLONG研究显示其一线治疗PFS显著优于吉非替尼，且对中枢神经系统转移疗效突出。
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此外，贝福替尼、瑞泽替尼、利奈替尼、拉泽替尼、利美替尼、美非替尼等多个国产三代EGFR-TKIs也相继通过临床研究证实疗效并获得批准，极大地丰富了中国患者的治疗选择。
不可切除NSCLC的EGFR-TKIs联合治疗
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联合化疗：早期INTACT、TRIBUTE等研究在未经选择人群中失败。但NEJ009、FLAURA2和AENEAS2等研究证实，在EGFR突变患者中，EGFR-TKI（吉非替尼、奥希替尼、阿美替尼）联合化疗相比单药TKI能进一步延长PFS和/或OS，标志着联合治疗新时代的开启。
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联合抗血管生成药物：JO25567、NEJ026、RELAY、FL-ALTER等研究表明，厄洛替尼或吉非替尼联合贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗或安罗替尼，可较单药TKI显著延长PFS，但OS获益有限，且增加了高血压、蛋白尿等不良反应风险。
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联合免疫治疗：临床前研究提示潜在协同作用，但TATTON等临床研究发现EGFR-TKI（如奥希替尼）联合PD-(L)1抑制剂（如度伐利尤单抗）可能导致间质性肺病等严重不良反应发生率异常增高，疗效也未显示出明确优势，相关研究被暂停。
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联合放疗：部分II期研究表明，EGFR-TKI联合立体定向体部放疗可延长寡转移患者的PFS和OS，但确证性III期研究证据仍待补充。
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联合其他靶向治疗：MARIPOSA研究显示，拉泽替尼联合EGFR-MET双抗Amivantamab一线治疗相比奥希替尼单药显著延长PFS，为联合靶向治疗提供了新思路。
针对罕见EGFR突变的EGFR-TKIs
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EGFR 20号外显子插入（exon 20ins）突变：约占所有EGFR突变的5.8%，对传统EGFR-TKI不敏感。莫博赛替尼、Sunvozertinib、Amivantamab等药物已在后线治疗中显示出疗效并获得批准。PAPILLON研究证实Amivantamab联合化疗一线治疗优于单纯化疗。针对此突变的新药研发竞争激烈。
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EGFR G719X/L861Q/S768I突变：属于罕见敏感突变。LUX-Lung系列研究的汇总分析显示，阿法替尼对此类突变有效，并因此扩展了适应症。三代TKI如奥希替尼也显示出治疗潜力。
