《Frontiers in Surgery》：The association between inflammatory indices and acute pancreatitis severity: a retrospective cohort study
编辑推荐：
本文通过一项大型回顾性队列研究，系统评估了12种炎症指标对急性胰腺炎（AP）严重程度的预测价值。研究发现，C反应蛋白/钙比值（CCR）是预测中重度（MSAP）及重度（SAP）急性胰腺炎的最佳生物标志物，其受试者工作特征曲线下面积（AUC）最高达0.768，并存在以15为阈值的非线性效应。该研究为AP的早期风险分层提供了简便有效的临床预警工具。
引言
急性胰腺炎（Acute Pancreatitis, AP）是一种由胰酶异常激活引起的炎症性疾病，可导致胰腺、邻近组织及其他器官损伤。全球发病率约为每年每10万人34例，且呈上升趋势。其主要病因包括胆道疾病和酒精摄入，其他原因有高甘油三酯血症、自身免疫性疾病、创伤及遗传易感性等。AP的临床病程差异很大，约80%的患者为轻度（MAP），其余20%会发展为重度急性胰腺炎（SAP），可能导致腹膜炎、胰腺坏死和多器官功能障碍，死亡率高达20%–40%。因此，早期、准确地识别进展为SAP的高危患者，并进行及时干预，对于减少并发症、改善临床结局至关重要。
虽然已有多种评分系统用于评估AP严重程度，如Ranson评分、急性生理学与慢性健康状况评价II（APACHE II）评分、急性胰腺炎严重程度床边指数（BISAP）和计算机断层扫描严重程度指数（CTSI），但每种方法都有其局限性，限制了临床适用性。在SAP中，过度的炎症介质释放会激活炎症级联反应，促进细菌易位和远端器官的继发性损伤。先前已有研究探讨了多种炎症指标与AP严重程度的关联，但证据不一致，且缺乏综合比较，尤其在亚洲人群中的研究有限。为此，本研究开展了一项大规模回顾性队列研究，旨在系统评估和比较12种炎症指标在确定AP严重程度方面的预测价值，并确定最佳预后生物标志物。
方法
研究人群与数据来源
这项基于医院的回顾性队列研究纳入了2018年1月至2023年12月期间因急性胰腺炎住院的患者。数据从医院电子病历系统中提取。研究“时间零点”定义为研究期间首次因急性胰腺炎入院的合格住院记录。预测终点为同一住院期间发生中重度或重度急性胰腺炎（MSAP/SAP），定义依据修订版亚特兰大分类标准。
入排标准
纳入标准为2018年1月至2023年12月所有因AP住院的患者。排除标准包括：（1）慢性胰腺炎；（2）多种恶性肿瘤；（3）妊娠；（4）病历不完整；（5）年龄<18岁或>80岁；（6）症状出现后超过7天入院。最终共纳入1981名患者。根据修订版亚特兰大分类，患者被分为轻度AP（MAP, n=1058）和中重度/重度AP（MSAP/SAP, n=923）两组。MAP定义为无器官衰竭和并发症；MSAP的特征是短暂性（<48小时）器官衰竭或局部/全身并发症，但无持续性器官衰竭；SAP定义为持续性（≥48小时）单个或多个器官衰竭。
炎症指标计算
为评估炎症状态与AP严重程度的关系，计算了以下12种炎症指数：
- •
中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）= 中性粒细胞/淋巴细胞
- •
血小板与淋巴细胞比值（PLR）= 血小板/淋巴细胞
- •
单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）= 单核细胞/淋巴细胞
- •
淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）= 淋巴细胞/单核细胞
- •
C反应蛋白与白蛋白比值（CAR）= C反应蛋白（CRP）/白蛋白
- •
C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞指数（CALLY）= CRP/(白蛋白 × 淋巴细胞)
- •
C反应蛋白与钙比值（CCR）= CRP/血清钙
- •
C反应蛋白与淋巴细胞比值（CLR）= CRP/淋巴细胞
- •
红细胞分布宽度与白蛋白比值（RDW/Alb）= RDW/白蛋白
- •
系统性免疫炎症指数（SII）= 血小板 × 中性粒细胞/淋巴细胞
- •
中性粒细胞与白蛋白比值（NAR）= 中性粒细胞/白蛋白
- •
系统性炎症反应指数（SIRI）= 中性粒细胞 × 单核细胞/淋巴细胞
统计分析
基线患者特征根据AP严重程度（MAP vs. MSAP/SAP）进行描述。采用单变量和多变量逻辑回归模型评估12种炎症指数与MSAP/SAP发生率的关联，计算比值比（OR）和95%置信区间（CI）。模型1未调整，模型2调整了性别和年龄，模型3进一步调整了包括人口统计学、生命体征、共病史、实验室指标和凝血功能在内的28个协变量。通过方差膨胀因子（VIF）分析检验多重共线性。使用限制性立方样条（RCS）分析探讨炎症指数与MSAP/SAP发生率之间的非线性关联。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析评估各炎症指数的区分性能。对于区分性能最佳的指数，应用分段逻辑回归模型进行阈值效应分析，以确定最佳临界值。通过1000次Bootstrap重抽样进行内部验证，计算乐观校正后的曲线下面积（AUC）。使用DeLong检验比较不同炎症标志物AUC的差异。
结果
基线特征
本研究共纳入MAP患者1058例，MSAP/SAP患者923例。与MAP组相比，MSAP/SAP组在年龄、体重指数（BMI）、腰围、心率、呼吸频率、糖尿病、脂肪肝、高脂血症史、饮酒史、吸烟史、白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等多种指标上均显著更高。相反，MSAP/SAP组的高血压患病率、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白、钠、钙、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等指标显著更低。
逻辑回归分析
在完全调整的模型3中，九种生物标志物与MSAP/SAP风险显著相关：MLR（OR=1.29）、LMR（OR=0.75）、CAR（OR=3.82）、CALLY（OR=0.56）、CCR（OR=4.84）、CLR（OR=2.12）、RDW/Alb（OR=1.74）、NAR（OR=1.44）和SIRI（OR=1.29）。相比之下，NLR、PLR和SII在多变量完全调整后未显示统计学显著性。
ROC曲线分析
ROC曲线分析显示，在预测MSAP/SAP方面，CCR具有最高的AUC（AUC=0.768, 95%CI: 0.737–0.799），表明其区分性能优于其他指标。内部验证后，CCR仍然是性能最高的炎症指标。DeLong检验配对比较证实，CCR的AUC显著高于其他指标。
RCS分析与阈值效应分析
RCS分析表明，除NAR、RDW/Alb和MLR外，大多数炎症指标与MSAP/SAP风险存在显著的非线性剂量-反应关系。进一步的阈值效应分析揭示了CCR与MSAP/SAP风险之间存在显著的非线性关联。分段逻辑回归模型确定拐点（变化点）为CCR=15。当CCR<15时，与MSAP/SAP风险无显著关联（OR=1.015, P=0.558）；然而，当CCR≥15时，MSAP/SAP风险随CCR增加而显著增加（OR=1.212, P<0.001）。似然比检验进一步支持分段逻辑回归模型比传统逻辑回归模型拟合效果更好。
在最佳临界值（CCR=16.835）下，CCR的敏感性为0.659，特异性为0.785，阳性预测值（PPV）为0.730，阴性预测值（NPV）为0.723，显示出中等程度的鉴别能力。
讨论
本研究通过逻辑回归分析评估了多种炎症相关标志物与AP严重程度的关联。在完全调整协变量后，MLR、LMR、CAR、CALLY、CCR、CLR、RDW/Alb、NAR和SIRI与AP严重程度显著相关。ROC曲线分析证明CCR对AP严重程度的预测效能最高。阈值效应分析进一步确认了CCR与MSAP/SAP风险的非线性关系，拐点为15。这提示CCR低于15可能代表炎症状态受控，而CCR≥15则可能触发恶性循环，导致疾病向更严重的临床类型进展。
CCR结合了CRP和血清钙两种指标。CRP是系统性炎症反应标志物，在AP中随促炎细胞因子（如IL-6）升高而升高。在SAP中，胰酶释放加剧炎症，导致脂肪坏死和组织损伤，并通过皂化作用进一步消耗钙。这种炎症和钙消耗的双重影响可能驱动疾病向更严重阶段发展。CCR的优势在于它能捕捉单一生物标志物可能忽略的动态平衡。
本研究的临床意义在于，通过大型回顾性队列数据，系统评估了CCR等复合炎症标志物对AP严重程度的预测价值。所确定的入院时CCR≥15的阈值效应，为临床提供了一个有意义的早期预警信号，可能有助于早期风险分层和分流。鉴于血清钙和C反应蛋白检测简便且广泛可用，CCR代表了一种实用、可及的工具，尤其在资源有限的环境中。当CCR≥15时，临床医生可考虑加强监护或及时启动抗炎干预。
研究的优势与局限性
本研究的优势包括通过全面的多变量调整以最小化混杂、使用RCS和阈值分析揭示非线性关联，以及大样本量增强了统计效力。然而，也存在一些局限性：首先，这是一项单中心回顾性队列研究，可能存在选择偏倚，限制了研究结果推广到其他人群或环境。其次，尽管调整了广泛的潜在混杂因素，但未测量的因素（如动态临床变化或其他生物标志物）的残留混杂可能仍影响结果。最后，研究未评估住院期间炎症生物标志物的动态变化，未来需要前瞻性多中心研究来验证我们的发现。
结论
综上所述，本研究为AP管理提供了新见解，强调了CCR作为一种潜在生物标志物的价值。其预测MSAP/SAP的效能最佳，且存在明确的阈值效应。作为一种易于获取的标志物，CCR可作为一种实用的早期预警工具，指导AP的临床管理和风险分层。未来需要多中心前瞻性研究来验证其在不同人群中的适用性，并探索其与治疗反应的关系，以期优化临床管理策略，改善患者预后。
