一种基于人工智能的生成框架，整合了机器学习（ML）与定量结构-活性关系（QSAR）以及片段学习技术，用于设计选择性靶向异构体（isoform）的PI3K抑制剂

《Molecular Diversity》：AI-driven generative framework integrating ML-QSAR and fragment learning for isoform-selective PI3K inhibitor design

AI驱动的PI3K异构体选择性抑制剂设计框架整合机器学习建模、片段分析和强化学习生成化学，通过独立XGBoost模型和FREED+算法生成超10,000种化合物，分子对接显示良好结合能（-7.9至-9.7 kcal/mol），兼具药物特性和合成可行性，为精准肿瘤学和免疫药物开发提供通用方法。

　　

摘要

对I类磷脂酰肌醇3激酶（PI3Ks）的异构体选择性抑制仍是肿瘤学和免疫介导疾病研究中的一个主要挑战，因为PI3K信号通路的失调会促进肿瘤进展、治疗抵抗以及异常的免疫激活。由于催化亚基α、β、δ和γ之间的结构高度相似，实现精确的异构体选择性受到了限制。为此，我们开发了一个由人工智能（AI）驱动的综合性框架，该框架结合了基于机器学习的定量结构-活性关系（ML-QSAR）建模、片段级选择性分析以及强化学习生成化学方法来设计具有异构体选择性的PI3K抑制剂。我们使用精心整理的ChEMBL数据集为每种异构体训练了独立的XGBoost模型，取得了良好的预测性能（R2 = 0.76–0.82；RMSE = 0.48–0.51），并利用可解释的SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法对特征进行了归因分析。片段分析识别出了特定于异构体的结构基序，这些基序用于指导基于FREED + 强化学习算法的靶向分子探索。该框架生成了超过10,000种独特的化合物，分子对接分析显示这些化合物具有有利的结合能（?7.9至?9.7 kcal/mol），并且其相互作用与已知的异构体选择性抑制剂一致。生成的化合物还具备良好的药物相似性和合成可行性，这表明它们作为潜在的先导化合物具有很大的潜力。总体而言，这项研究展示了如何通过将预测性机器学习模型与具有片段识别能力的生成式AI相结合，快速发现具有优化选择性的PI3K抑制剂。所提出的方法流程可推广到其他多异构体靶点，为精准肿瘤学和免疫调节药物开发中的下一代理性药物设计建立了一种可扩展的AI方法。