《Annals of Hematology》：Resolution of vanishing bile duct syndrome in a patient associated with refractory hodgkin lymphoma following Anti–PD-1 therapy: a case report and literature review
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本刊推荐：针对难治性霍奇金淋巴瘤（HL）并发胆汁消失综合征（VBDS）这一治疗困境，研究人员首次应用抗PD-1疗法（帕博利珠单抗）进行挽救治疗。病例报告显示，该疗法不仅实现了淋巴瘤的完全代谢缓解，而且逆转了严重的胆汁淤积性肝损伤，肝功能恢复正常，且未引发免疫相关肝不良反应。这为HL相关VBDS提供了一种新的潜在有效治疗选择。
黄疸，作为一种临床体征，在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）患者中并不罕见，发生率约为3–13%。其背后的原因多样，可能是肝脏浸润、胆道梗阻，也可能是药物性肝损伤或副肿瘤综合征等。其中，有一种极为罕见但预后极差的并发症，叫做胆汁消失综合征（Vanishing bile duct syndrome, VBDS）。这种综合征以肝内胆管进行性丧失和严重胆汁淤积为特征，对于伴随难治性HL和严重肝功能障碍的患者而言，治疗选择一直模糊不清，临床管理面临巨大挑战。常规的化疗、放疗、皮质类固醇和支持治疗往往效果有限，患者常因肝衰竭或感染而死亡。那么，面对这样一位年轻女性患者，在经历二线化疗、皮质类固醇和抗CD30抗体药物偶联物（brentuximab vedotin, BV）治疗均告失败，疾病持续进展，胆汁淤积不断加重的绝境下，医生们还能有什么“王牌”可出？一项发表在《Annals of Hematology》上的病例报告，为我们带来了一个意想不到的转折和新的希望。
为了探索在严重肝功能障碍背景下治疗难治性HL及其并发的VBDS的新途径，研究人员报告了一例经活检证实的HL相关VBDS年轻女性患者的诊疗过程。该患者在接受包括BV在内的多种治疗方案后病情仍持续恶化，研究人员随后尝试使用程序性死亡受体-1（Programmed death-1, PD-1）免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）进行挽救治疗，并密切监测其淋巴瘤反应和肝功能变化。
本研究主要基于对一例病例的深入临床观察和分析。关键技术方法包括：1. 影像学评估：使用正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）评估淋巴瘤的代谢活性与疾病分期。2. 组织病理学诊断：通过肝脏穿刺活检获取组织样本，进行苏木精-伊红（H&E）染色和细胞角蛋白7（CK7）免疫组化染色，以确诊VBDS（表现为肝小叶内小胆管广泛缺失）并排除淋巴瘤肝脏浸润。3. 实验室监测：系统追踪治疗过程中反映肝损伤和胆汁淤积的关键血清学指标，包括总胆红素（T.bil）、直接胆红素、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）的水平。4. 内镜诊断：进行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）以排除机械性胆道梗阻。
病例介绍
该部分详细描述了一名23岁结节硬化型经典HL（Lugano分期IV期）女性患者的完整诊疗历程。
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初始治疗与并发症出现：患者初始接受ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）化疗后疾病进展，改用DHAX方案（地塞米松、大剂量阿糖胞苷、奥沙利铂）作为自体干细胞移植的桥接治疗。治疗两周后，她出现黄疸、茶色尿和全身瘙痒。实验室检查显示胆汁淤积性肝损伤模式，影像学检查（CT、ERCP）未发现胆道梗阻。肝脏活检结果证实了VBDS的诊断。
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初始管理及失败：患者接受了泼尼松龙和熊去氧胆酸治疗，并进行了长达五个月的类固醇减量过程。然而，临床和生化上的胆汁淤积持续存在。复查肝脏活检证实胆管减少症持续存在，且肝功能严重受损。后续PET-CT显示疾病进一步进展。
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BV治疗及其局限性：鉴于肝功能障碍，患者以降低的剂量开始BV挽救治疗。治疗后血清胆红素水平先急剧升高后缓慢下降。由于影像学评估为疾病稳定，后续加用了吉西他滨和长春瑞滨（GEV方案）。但在第二个BV-GEV联合治疗周期中，患者出现新发腹痛伴胆汁淤积标志物（ALP和GGT）恶化，BV因疗效欠佳并加剧肝内胆汁淤积而停用。
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PD-1抑制剂治疗与显著缓解：随后，患者开始接受帕博利珠单抗（每三周200 mg）免疫治疗。在后续治疗周期中，其血清胆红素水平显著下降，并在四个周期后恢复正常。临床上，患者的症状完全消失。经过七个剂量的帕博利珠单抗治疗后，复查PET-CT显示达到完全代谢缓解。
讨论
本病例表明，对于原发难治性经典HL并发VBDS的患者，帕博利珠单抗不仅能有效控制基础淋巴瘤，还能逆转副肿瘤性肝功能障碍。VBDS与HL的关联最早由Hubscher等人于1993年描述，其发病机制可能涉及免疫介导的损伤、副肿瘤性细胞因子释放以及T细胞对胆管上皮抗原的交叉反应。尽管在一些病例报告中HL相关VBDS可能可逆，但总体预后仍然很差。HL相关VBDS的管理具有挑战性，传统方法疗效有限。BV在复发HL中显示出疗效，但其在严重肝损伤患者中的应用存在争议，且单药常难以达到完全缓解，特别是在难治性病例中。
相比之下，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂在复发或难治性HL中已确立其强效作用。本例患者在接受常规化疗和BV均失败后开始使用帕博利珠单抗，最终实现了胆汁淤积和淋巴瘤的完全缓解，且未引发肝免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。尽管有报道称高达6%接受PD-1抑制剂的患者会出现肝毒性，但通常表现为转氨酶升高而非胆汁淤积。矛盾的是，VBDS本身也被描述为帕博利珠单抗一种罕见的免疫介导并发症。这种明显的悖论强调了VBDS发病机制的异质性。该综合征可能源于不同的机制，因此最佳管理必须根据根本病因进行个体化。这种机制上的可变性可以解释为何帕博利珠单抗在某些情况下会作为irAEs诱发VBDS，却在HL相关VBDS中提供治疗性缓解。临床医生在选择治疗时应仔细权衡临床情况，并对免疫介导的后遗症保持警惕。尽管如此，本病例表明，PD-1抑制剂对于选定的HL相关VBDS患者，特别是那些不适合常规治疗的患者，是一种有前景且耐受性良好的挽救选择。
结论
HL相关VBDS是一种罕见且危及生命的并发症，带来了重大的治疗挑战。本病例突出了帕博利珠单抗在VBDS背景下仍能使难治性HL获得缓解的潜在作用，且未诱发肝irAEs。这一发现具有重要意义。需要进一步的研究来验证免疫检查点抑制剂在此类临床难题中的安全性和有效性。
