综述：一种超敏反应新分类方案的提议——扩展的命名法

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Proposition for a New Classification of Hypersensitivity Reactions – an Expanded Nomenclature

这篇综述提议建立一个全新的、扩展的超敏反应分类体系。它强调将反应过程分为启动、中枢和效应三个阶段，并纳入非经典的p-i反应和假性过敏，以克服传统分类（如Gell和 Coombs分类）仅关注效应机制的局限。新框架旨在促进对超敏反应（HRs）病理机制的全面理解，为开发预防性、对因疗法及精准诊疗提供新视角。

　　

超敏反应分类的历史概述

超敏反应，根据Gell和Coombs的定义，是适应性免疫系统对无害刺激产生的一种夸大、有害的反应。其经典分类（Gell和Coombs分类）基于效应机制，将超敏反应分为四型：I型（IgE介导）、II型（IgM/IgG介导）、III型（免疫复合物介导）和IV型（T细胞介导）。

随着科学进步，后续分类不断细化。例如，Pichler根据T辅助细胞亚群的功能，进一步将IV型药物超敏反应分为亚组。2023年，Jutel及其同事进一步修订了分类，整合了细胞毒性T细胞亚群，并强调了屏障组织和肥胖在超敏反应发展中的作用，将屏障损伤和代谢诱导的免疫失调相关反应命名为V型和VI型，将化学物质直接激活先天免疫细胞归为VII型。

然而，既往分类主要聚焦于效应阶段，未能充分考虑启动阶段和中枢阶段的关键作用，也未能清晰整合非经典超敏反应，如药物与免疫受体的药理相互作用（p-i）反应和假性过敏。这凸显了需要一个更新、更整合的分类体系。

扩展的超敏反应命名法

本文提出一个扩展的命名法，其核心在于首先区分触发物是否为抗原，从而将超敏反应分为两大类：经典超敏反应和非经典超敏反应。

经典超敏反应

经典超敏反应的共同特征是触发物（来自外部的蛋白质或经半抗原修饰的自身蛋白）被适应性免疫系统识别为抗原。其免疫反应包含三个相互关联的阶段：启动阶段、中枢阶段和效应阶段。

经典超敏反应的启动阶段

启动阶段的关键是树突状细胞在周围组织中被激活和成熟。不同的“危险信号”决定了DC的活化方式，进而影响后续免疫反应的类型：

1. 1.
   非上皮源性危险信号：如病原体相关分子模式、损伤相关分子模式或某些变应原（如镍、屋尘螨Der p 2）可直接通过模式识别受体激活DC。这可能导致I、II、III、IVa、IVb、IVc型反应。
2. 2.
   上皮源性危险信号、警报素细胞因子：皮肤或黏膜屏障损伤可导致警报素和警报素细胞因子释放，促进DC激活和极化，主要倾向于导致IgE介导或T细胞介导的反应。
3. 3.
   免疫修饰代谢物、缺氧：肥胖等导致的代谢变化可通过多种机制（如肠道菌群失调产物、瘦素、游离脂肪酸）影响DC功能，可能促进IVa和IVc型反应。

经典超敏反应的中枢阶段

活化的DC迁移至次级淋巴组织，在此启动适应性免疫细胞活化。此阶段决定反应是由抗体还是T细胞驱动，以及何种T细胞亚型和/或抗体亚型占主导。

• •
  T细胞活化：DC激活初始T细胞，并决定其分化为滤泡辅助性T细胞还是常规辅助性T细胞，并进一步极化为Th1、Th2、Th17等亚型。Tfh细胞对B细胞提供帮助，驱动抗体类别转换和亲和力成熟，对IgE产生至关重要。细胞毒性T细胞亚群也以类似方式分化，参与反应。
• •
  B细胞活化：在超敏反应中，抗体产生主要来自T细胞依赖性B细胞活化。Tfh细胞与B细胞在滤泡外或生发中心相互作用，分别产生短寿或长寿浆细胞，两者均参与过敏反应。

经典超敏反应的效应阶段

效应机制已被充分阐明：

• •
  I型：变应原交联肥大细胞上的IgE，触发其脱颗粒，释放组胺等介质。
• •
  II型：针对药物的IgG或IgM抗体与细胞表面药物-蛋白复合物结合，激活补体、促进吞噬或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
• •
  III型：免疫复合物沉积，激活补体，招募炎症细胞导致组织损伤。
• •
  IVa型：Th1/Tc1细胞产生IFN-γ和TNF-α，激活巨噬细胞。
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  IVb型：Th2/Tc2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13等，导致嗜酸性粒细胞炎症、黏液过度分泌等。
• •
  IVc型：Th17/Tc17细胞产生IL-17和IL-22，诱导中性粒细胞炎症。

许多复杂疾病是多种超敏反应类型的组合，例如特应性皮炎和哮喘存在不同的内表型。

非经典超敏反应

药物与免疫受体的药理相互作用机制

p-i反应是药物以其药理特性，非共价、直接与T细胞受体、主要组织相容性复合体或两者结合，从而以抗原非依赖方式直接激活T细胞。它无需DC参与或抗原呈递，也无B细胞活化或抗体产生。反应具有剂量依赖性，且首次暴露即可发生。特定HLA等位基因可增加风险。p-i反应可导致严重的迟发型药物反应，如伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹、Stevens-Johnson综合征等。

假性过敏反应

假性过敏反应中，触发剂直接结合炎症细胞上的受体或酶，导致其直接激活并释放介质，模仿I型反应。适应性免疫细胞不参与。常见机制包括通过Mas相关G蛋白偶联受体成员X2直接激活肥大细胞/嗜碱性粒细胞、补体激活相关假性过敏、非甾体抗炎药相关的环氧化酶抑制反应等。

扩展命名法的重要意义

科学意义：

1. 1.
   便于识别不同机制的超敏反应。
2. 2.
   强调理解启动和中枢阶段对最终效应的影响，为干预提供新靶点。
3. 3.
   将屏障损伤和代谢失调视为启动阶段的重要共因子/危险信号，而非独立的分类类别。
4. 4.
   阐明不同超敏反应间通过效应-组织损伤-启动信号的反馈循环相互关联和演化的机制。
5. 5.
   为自身免疫病研究提供借鉴。
6. 6.
   指出对生物制剂的免疫反应需单独考量。

临床意义：

1. 1.
   帮助临床医生理解相同临床表现可能源于不同病理机制。
2. 2.
   有助于解析复杂疾病的异质性内表型和表型。
3. 3.
   解释当前某些诊断方法可靠性不足的原因，提示需要组合诊断策略。
4. 4.
   强调精准治疗时代，必须明确潜在病理机制才能选择有效靶向药物。
5. 5.
   提示针对启动阶段的干预可能成为有效的预防策略。
6. 6.
   帮助理解超敏反应的动力学、HLA表型的作用及剂量反应特征差异。

总之，免疫学知识的进展催生了对超敏反应进行新分类的需求。这个扩展的分类方案建立在既往分类之上，整合了最新科学发现，首次将启动、中枢和效应三阶段纳入统一命名法。这一框架有望推动开发新的诊断工具、治疗及预防靶点，最终实现对超敏反应疾病的更精准管理。