《Journal of Controlled Release》：Mechanistic understanding of drug release in dissolution apparatuses – In-depth review
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溶解度测试是制药行业关键质量控制系统，用于评估药物释放速率和程度。然而，水动力学条件（如容器几何形状、搅拌速度、介质组成）和药物制剂特性（如溶出层厚度、溶解度）的差异导致结果波动，影响产品一致性和监管合规性。本文系统综述了实验（如PIV、CFD模拟）与建模方法在解析溶解机制中的应用，并探讨了建立可靠体外-体内相关性（IVIVC）的挑战与策略。
Alok Ranjan | Martin Noye Zugah | Raj Kumar Verma | Thomas De Beer | Ashish Kumar
印度奥里萨邦鲁尔凯拉国家技术学院化学工程系，邮编769008。
摘要
溶解装置是制药行业中不可或缺的工具，用于在标准化条件下评估药物从剂型中的释放情况。它们支持制剂开发、质量控制以及符合监管要求。尽管这些装置被广泛使用，但溶解测试的结果往往存在差异，这通常是由于溶解装置内的流体动力学条件不同所致。流体动力学受到多种因素的影响，包括装置几何形状、制剂特性、介质组成以及操作参数。溶解测试结果的不确定性可能导致严重后果，如产品召回、高昂的调查成本以及监管延误。因此，对这些因素的机制性理解对于开发生理相关且可靠的溶解方法至关重要。实验技术和计算建模已被用于表征流动行为和药物释放机制。然而，它们的预测能力受到简化假设和溶解过程复杂性的限制。此外，溶解数据还用于建立体外-体内相关性（IVIVC），并支持生物等效性研究中的豁免申请。然而，由于数据集的不足或质量不佳，IVIVC的开发常常受到限制。本文概述了当前用于理解溶解装置中药物释放的实验和计算方法，强调了在方法开发和建模中必须解决的关键挑战，以确保结果可靠且具有临床相关性。
引言
溶解测试是制药行业中用于在受控条件下测量药物从剂型中释放速率和程度的质量控制方法。它在药物产品的开发和优化过程中以及药物产品生命周期的不同阶段都起着至关重要的作用[1]。在早期开发阶段，溶解测试有助于选择最合适的剂型和辅料，以实现所需的生物利用度和治疗效果。在生产和监管提交过程中，溶解测试是评估批次间一致性和产品稳定性的关键工具[2]。此外，溶解测试还广泛用于通过展示其溶解曲线的相似性来建立药物产品与合适参考制剂之间的生物等效性。这可以支持免除昂贵、耗时且在某些情况下具有伦理挑战的体内生物等效性（BE）研究[3]。同样，溶解测试也用于支持放大生产和批准后的小规模变更（SUPAC）的监管批准[4]。
鉴于其巨大的价值，溶解测试在过去几十年里引起了科学界和监管机构的极大兴趣。美国药典（USP）在20世纪70年代首次正式承认了溶解测试的重要性，采用了USP装置1（旋转篮式）[5],[6]。此后，又为口服剂型采用了其他装置，包括USP装置2（桨式方法）、USP装置3（往复式圆筒）和USP装置4（流式细胞）。此外，还专门为透皮剂型引入了三种其他装置：USP装置5（桨式在盘上）、USP装置6（旋转圆筒）和USP装置7（往复式支架）。其中，篮式和桨式装置由于其简单的设计和原理，在研究和工业中仍被最广泛使用，具体细节见第3节。
尽管溶解测试是一种成熟的方法，但它面临一些影响结果一致性和可靠性的挑战。文献中的许多研究报道了溶解测试结果的显著差异，这通常归因于装置几何形状、流体动力学条件、溶解介质和药物制剂特性等因素[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13]。例如，USP装置1和2中使用的传统圆柱形容器通常是手工制作的，容易出现几何不规则性，从而导致流体动力学和溶解速率的变异性[14],[15]。此外，含有密集不溶性材料的药物制剂倾向于在容器底部形成锥形堆积，因为该区域的对流减少。虽然已经引入了顶端容器作为非药典解决方案来消除这种未搅拌的锥形堆积[16],[17],[18]，但Perivilli和Liddel[15]的最新研究表明，不同制造商之间的顶端几何形状存在显著差异，因此需要更严格的标准来规范顶端几何形状。
在大多数情况下，固体剂型的溶解受对流和扩散的影响，这两者都受到溶解容器内流体动力学的强烈影响[19],[20]。流体速度在容器内各处不同；例如，在靠近壁面的地方，由于无滑移条件，速度降为零。位于剂型所在的主流流动区域与靠近壁面的停滞区域之间的区域被称为流体动力学边界层[19],[20]。在这个层内，随着接近固体表面，流体速度迅速减小，尽管在距离固体表面约10^-5厘米的范围内流体运动仍然存在。在这个近表面区域，速度变得非常低，质量传递主要由扩散控制。因此，这个区域被称为扩散边界层。Levich等人[21]证明，这一层的厚度与主流速度成反比。这反过来又影响了扩散边界层，扩散边界层的规模与流体动力学边界层除以普朗特数的立方根成正比[19],[22]。因此，也可以说扩散边界层与主流速度成反比。根据Nernst–Brunner方程[23],[24]，溶解速率与边界层的厚度成反比。因此，主流流速的变化会影响流体动力学边界层的厚度，而当地的流动条件也会影响溶解速率。为了研究流场，通常采用粒子图像测速（PIV）等实验技术和计算流体动力学（CFD）等计算工具。CFD已被广泛用于分析溶解容器中的流体动力学；然而，为了简化模型而进行的简化可能会限制其生理相关性，并导致模拟和实验溶解曲线之间的差异。
除了流体动力学考虑之外，更大的挑战在于将溶解测试转化为可靠的体内药物行为预测器。不同的装置设计旨在至少部分模仿胃肠道（GI）道的流体流动条件。由于体内数据的有限可用性和体外设置无法完全模拟人体GI道的复杂动态环境，建立稳健的体外-体内相关性（IVIVC）仍然很困难[25]。此外，由于方法开发、介质准备和测试时间的复杂性，溶解测试本质上是一项劳动密集型和耗时的工作。在连续制造和过程分析技术（PAT）框架内，已经做出了许多努力，以实现实时释放测试（RTRt）作为传统体外溶解测试的替代方案[26],[27],[28],[29],[30]。然而，当前的RTRt策略仍然依赖于传统的溶解测试进行模型校准[31],[32]。溶解测试的失败可能会产生深远的影响，包括产品召回、高昂的调查成本和生产延误。因此，深入理解溶解装置对于支持明智的方法开发和确保实验、建模和模拟研究的结果可靠至关重要。
本文旨在通过实验和计算方法深入回顾当前对溶解装置的机制性理解，同时解决建立可靠IVIVC的挑战。它整合了当前来自实验和计算建模方法的发现，阐明了装置设计和流动动力学如何影响溶解动力学。据我们所知，之前没有综述系统地从实验和建模的角度探讨过溶解装置的机制性理解。文章首先概述了药典系统的历史发展、操作原理和监管考虑，然后考察了溶解测试的关键方面——如装置类型、剂型、溶解机制、介质和实验伪影——及其对标准溶解装置中流体动力学的影响。该综述还讨论了表征流体动力学条件的实验和计算复杂性。最后，文章探讨了溶解测试在IVIVC开发中的关键作用及其相关挑战。
章节摘录
从科学基础到溶解装置的采用
溶解测试的概念起源于19世纪末的物理化学领域，Noyes和Whitney的开创性工作标志着这一领域的开端。他们使用难溶性化合物（苯甲酸和氯化铅）进行了首次溶解实验，并建立了溶解动力学的理论基础，后来形成了Noyes–Whitney方程[33]。1904年，Nernst和Brunner通过提出一个基于扩散控制的溶解模型推进了这一领域的发展
溶解装置的设计和操作特性
溶解装置的类型会显著影响溶解测试的结果，在方法开发过程中必须仔细考虑。不同的USP装置在容器形状、搅拌器设计和流动特性方面存在差异，所有这些因素都决定了流体动力学、药物释放行为和操作的便利性。图1展示了USP为口服剂型采用的四种主要溶解装置及其各自的采用时间线。
溶解装置的机制性理解
溶解性能取决于剂型的特性以及装置内的流动动力学。关键流动参数（如速度、流场和剪切应力）在不同USP装置中有所不同[59]。因此，表征不同溶解装置内的流体动力学对于理解溶解测试的机制和模拟体内条件至关重要。为此，既使用了实验技术（如PIV），也使用了计算方法
从溶解测试到IVIVC
IVIVC将体外溶解测试测得的药物溶解或释放速率或程度与体内药物浓度或吸收量相关联，后者由药代动力学（PK）研究确定。对于IVIVC，生物相关的溶解方法提供了比传统方法更准确的相关性，因为它们更好地模拟了影响药物溶解的物理化学、生物制药和生理因素。
总结与展望
本文探讨了最近在理解影响溶解装置中药物释放参数的机制方面的进展，以及用于表征溶解过程的实验设计、建模和模拟技术。溶解测试仍然是质量控制和对固体剂型批准后评估的核心，并作为体内药物溶解的替代方法。然而，传统装置的简化设计只能捕捉到部分信息
CRediT作者贡献声明
Alok Ranjan：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、验证、概念化。Martin Noye Zugah：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、验证、概念化。Raj Kumar Verma：撰写——审阅与编辑、验证、概念化。Thomas De Beer：撰写——审阅与编辑、验证、监督。Ashish Kumar：撰写——审阅与编辑、验证、监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者感谢VLIROUS Global Minds Funds（GMF）的财政支持。
