《Alzheimers & Dementia》：Choroidal–ventricular system abnormalities are linked to amyloid-β aggregation in Alzheimer's disease
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本研究整合正电子发射断层扫描（PET）与磁共振成像（MRI）数据，创新性地构建了脉络膜-脑室复合评分。该评分在正常老化阶段即显现异常，并与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积（而非海马萎缩）呈现强关联，揭示了脑脊液清除功能障碍在阿尔茨海默病（AD）早期病理中的关键作用，为风险分层和靶向治疗提供了新思路。
1 引言
脉络膜-脑室系统是调节脑脊液（CSF）生成、流动和代谢废物清除的关键结构，对维持大脑稳态至关重要。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集早在临床症状出现前数十年就已开始。越来越多的证据表明，脉络膜-脑室系统的功能障碍可能导致Aβ清除受损，从而为其沉积和下游的神经退行性变创造条件。直接测量该系统在体内的变化具有挑战性，因此研究常依赖于结构和功能替代指标，例如脉络膜丛体积、脑室体积以及注射正电子发射断层扫描示踪剂后脑室的放射性水平。这些指标各自捕捉了脉络膜-脑室清除系统的不同方面，但它们之间的关联及其在AD连续谱系中的综合作用尚未在同一个体中得到充分评估。
2 材料与方法
2.1 参与者
本研究数据来源于麦吉尔大学的“衰老与痴呆转化生物标志物”队列以及阿尔茨海默病神经影像学倡议队列。参与者包括认知未受损的年轻个体、认知未受损的老年个体、轻度认知障碍患者和AD痴呆患者。所有参与者均接受了淀粉样蛋白PET、tau蛋白PET和磁共振成像检查。排除了患有非AD痴呆症或脑积水迹象的个体。
2.2 影像采集与处理
2.2.1 TRIAD队列
使用3特斯拉西门子磁共振扫描仪获取高分辨率T1加权图像。使用高分辨率大脑专用西门子研究断层扫描仪获取[18F]AZD4694（Aβ）和[18F]MK6240（tau）PET扫描图像。
2.2.2 ADNI队列
遵循标准的阿尔茨海默病神经影像学倡议神经影像采集和预处理协议。tau-PET图像在注射[18F]AV1451后75-105分钟采集，Aβ-PET图像在注射[18F]AV45后50-70分钟采集。
2.3 标准化摄取值比值的推导
将PET图像配准到个体的T1加权磁共振图像原生空间，然后通过线性与非线性变换转换至标准模板空间。对图像进行平滑处理，并应用脑膜掩模以减少溢出现象。对于[18F]MK6240，使用小脑下部灰质作为参考区域计算标准化摄取值比值；对于[18F]AZD4694，使用整个小脑灰质作为参考区域。Aβ阳性定义为全局[18F]AZD4694标准化摄取值比值大于1.55，tau阳性定义为颞叶[18F]MK6240标准化摄取值比值大于1.18。在阿尔茨海默病神经影像学倡议队列中，阈值分别为[18F]AV45标准化摄取值比值大于1.11和[18F]AV1451标准化摄取值比值大于1.35。
2.4 生物标志物
一部分参与者接受了脑脊液和血浆评估，包括Aβ40、Aβ42、磷酸化tau蛋白、胶质纤维酸性蛋白和总tau蛋白。使用PET衍生的标准化摄取值比值，通过预定义的Braak感兴趣区域进行Braak分期。
2.5 体积评估
使用FreeSurfer软件从原生磁共振空间提取侧脑室体积、脉络膜丛体积、海马体积、总灰质和白质体积以及颅内总体积。颅内总体积用于对所有提取的脑区体积进行归一化。
2.6 脑室放射性的推导
脑室放射性是从淀粉样蛋白PET成像中量化得出的。预处理后，使用受试者特定的FreeSurfer分割掩模定义侧脑室为感兴趣区域，并排除脉络膜丛区域以最小化非特异性结合和邻近组织的部分容积效应。提取脑室感兴趣区域内的平均标准化摄取值比值，代表每个参与者的脑室放射性，这被认为是脑脊液清除效率和脉络膜丛介导转运的替代指标。
2.7 统计分析
使用单因素方差分析进行基于A/T分期的组间比较。使用Spearman相关性分析检查各参数之间的关系。使用体素线性回归分析脉络膜-脑室参数复合评分与PET之间的关联。通过局部加权散点平滑回归模型生物标志物随Braak分期的变化轨迹，并识别拐点。
复合评分通过平均每个受试者的三个参数的Z分数来计算：归一化的脉络膜丛体积、归一化的脑室体积以及取反的脑室放射性标准化摄取值比值。Z分数是基于年轻参与者或认知未受损的A-T-组的平均值和标准差计算的。
3 结果
3.1 脉络膜-脑室参数与AD病理生理严重程度相关
横断面分析显示，随着AD阶段的进展，脑室体积和脉络膜丛体积增加，而脑室放射性下降。这些变化在淀粉样蛋白阴性的老年个体中即已出现，并随着Aβ和tau病理的进展而加剧。在两个队列中均观察到类似的组间差异模式。
3.2 脉络膜和脑室体积以及脑室放射性与蛋白质聚集相关
Spearman相关性分析显示，所有参数均与全局Aβ标准化摄取值比值和颞叶tau标准化摄取值比值相关。脑室体积和脉络膜丛体积与全局Aβ标准化摄取值比值呈正相关。脑室放射性与Aβ呈负相关。
3.3 脉络膜和脑室体积以及脑室放射性彼此相关
三个脑脊液相关的脑室参数相互关联，总体相关系数在衰老与痴呆转化生物标志物队列中为0.58，在阿尔茨海默病神经影像学倡议队列中为0.36。三维图可视化展示了这些测量值之间的相互关系。
3.4 脉络膜-脑室参数复合评分与AD病理生理密切相关
脉络膜-脑室参数复合评分在A/T分期中表现出明显的异常。该评分与全局Aβ标准化摄取值比值呈现强相关，其关联性强于任何单一参数。值得注意的是，即使在淀粉样蛋白阴性的正常老年组中，该评分仍与Aβ负荷显著相关。
与作为神经退行性标志的海马萎缩不同，该复合评分在A-T-组中与海马体积无关，这表明其异常反映了与神经元丢失无关的早期清除功能障碍，而非下游的神经退行性变。
纵向分析显示，在长达6年的随访中，复合评分的年化变化在A/T分期中呈阶梯式增加，表明脉络膜-脑室重塑随着AD连续谱的进展而动态演变。
3.5 脉络膜-脑室参数复合评分异常出现在淀粉样蛋白阴性个体中
局部加权散点平滑回归分析表明，脉络膜-脑室参数复合评分的异常早于脑脊液Aβ42水平的下降和淀粉样蛋白PET标准化摄取值比值的升高。观察到了两个不同的拐点：第一个发生在正常老化阶段，与Aβ的初始积累同时发生；第二个与tau病理相关，标志着tau相关的神经退行性变的开始。
3.6 脉络膜-脑室参数复合评分与脑内淀粉样蛋白聚集体相关
体素线性建模显示，脉络膜-脑室参数复合评分与广泛皮质区域的Aβ负荷显著相关。相比之下，该评分与tau负荷的关联并非直接，其效应主要由Aβ介导，表明淀粉样蛋白负担驱动了脑室改变与tau沉积之间的联系。
3.7 脉络膜-脑室参数复合评分与AD标志物相关
该复合评分与几乎所有AD相关生物标志物以及记忆和认知测量指标均显著相关。这包括脑脊液Aβ42、脑脊液Aβ42/Aβ40比值、多种脑脊液和血浆磷酸化tau亚型、脑脊液和血浆胶质纤维酸性蛋白以及脑脊液总tau蛋白。与整体认知和记忆表现也显示出强关联。
4 讨论
研究发现，更大的脉络膜丛体积、更大的脑室体积以及PET示踪剂注射后降低的脑室放射性，与AD早期病理生理，特别是脑淀粉样变性相关。这些脉络膜-脑室指标相互关联，并对预测皮质Aβ负荷具有累加效应。整合了这些参数的脉络膜-脑室评分，比其单个组成部分能更好地与Aβ负荷相关。这些发现支持了脉络膜-脑室功能也与AD中脑淀粉样变性相关的假说。
该复合评分可能受到多种途径的影响，包括脑脊液脉络膜丛分泌、脑脊液脑室循环、血管周围交换以及经由类淋巴系统和静脉途径的脑脊液吸收。该系统的破坏会损害代谢废物的清除，并被认为是神经退行性疾病，特别是AD的致病过程。
脉络膜丛是脑脊液产生的主要部位，也是大脑-外周交换的关键调节器。脉络膜丛的结构变化可能损害可溶性Aβ从组织间液的清除，从而促进其细胞外聚集。PET衍生的脑室放射性最近被提出作为脉络膜丛功能的替代指标。示踪剂注射后脑室信号强度降低，反映了脉络膜丛功能的损害。脑室扩大与AD的疾病进展和更高的Aβ积累有关，可能通过改变脑脊液流体动力学、减少搏动性血流振幅、改变室管膜表面与脑脊液的接触以及延长溶质在脑实质中的停留时间来促进Aβ的聚集。
研究发现这些参数强相关，反映了它们在脑脊液清除中的共同作用。它们也与全局Aβ和颞叶tau标准化摄取值比值相关，揭示了它们对Aβ聚集的影响。复合评分在预测Aβ和tau标准化摄取值比值方面优于单个参数，表明其提供了脑脊液清除功能障碍的更全面衡量指标。有理由认为脉络膜-脑室功能障碍先于Aβ沉积，因为复合评分的异常已经出现在A?T?个体中。
体素分析发现复合评分与Aβ-PET和tau-PET在皮层高度相关，但Aβ承载了复合评分对tau的影响。在典型的AD中，细胞外空间的Aβ聚集可能有助于新皮层中tau的更高积累。这些发现表明，受损的脑脊液清除不仅有助于Aβ积累，还间接创造了有利于tau沉积和神经退行性变的环境，进一步加速了AD的进展。
与Aβ沉积相关的生物标志物，即脑脊液和血浆磷酸化tau亚型、胶质纤维酸性蛋白、记忆和认知评分，都与脉络膜-脑室参数复合评分相关，突出了该复合评分相对于其他个体参数的优越性，尤其是在早发病例中。此外，脑脊液和血浆Aβ生物标志物与复合评分的显著相关性进一步支持了脑脊液清除系统在调节细胞外废物清除和脑脊液向血液转移中的作用。
与这些横断面关联一致，纵向分析进一步证明，脉络膜-脑室复合评分的改变随着AD的进展而动态演变。具体而言，在合并的队列数据集中，复合评分的年化变化在A/T分期中呈阶梯式增加。这一发现支持了脉络膜-脑室功能障碍不仅仅是现有病理的静态标志，而且反映了一个与淀粉样蛋白和tau聚集随时间推移而平行的、活跃的、渐进的过程。
研究结果与新兴的观点一致，即清除功能受损不仅仅是神经退行性变的下游结果，而且是AD发病机制中的一个活跃因素。减少的脑脊液周转延迟了可溶性Aβ的清除并促进了斑块形成和神经炎症过程。这里引入的复合评分涵盖了清除生理学的多个方面，而不需要先进的动态成像技术。其早期偏离规范值使其有可能用于识别有风险的个体进行预防试验，特别是针对类淋巴系统或脑脊液介导清除机制的试验。
从治疗角度来看，旨在恢复脑脊液动力学的干预措施可以从纳入此复合指标作为监测工具中受益。此外，该生物标志物可通过识别最有可能从基于清除的干预措施中获益的亚组，来改善临床试验中的患者分层。
5 局限性与未来方向
未来的研究应在几个方面补充结果。首先，虽然脑室放射性是脑脊液流动的替代指标，但它不能捕捉实时的清除动力学。更复杂的成像方式，如动态PET或基于MRI的脑脊液流动图，可以补充方法。其次，尽管规模大且特征明确，但队列不能完全代表全球人口多样性，需要在多种族队列中进行验证。第三，排除了患有主要合并症的个体，限制了对现实世界临床人群的普遍性，因为混合病理很常见。
未来的研究还应解决机制问题：血管健康、类淋巴系统完整性和睡眠障碍如何与这些脑室参数相互作用？针对系统性清除的干预措施是否会影响复合评分的轨迹？这些问题的答案可以扩大基于清除的生物标志物在个性化治疗策略中的作用。另一个局限性是脉络膜丛分割是使用FreeSurfer进行的，这可能会显示出受试者间的变异性。在未来的研究中，将采用基于深度学习的分割方法，以提供更高的精度和可重复性。
6 结论
本研究提出的脉络膜-脑室段和复合评分与AD早期和晚期疾病病理生理相关，连接了结构和功能成像测量。通过识别先于标志性蛋白质聚集和临床症状的异常，该评分提供了一个有前景的工具，可用于AD的早期检测、机制研究和治疗监测。
