《Journal of Molecular Structure》：Synthesis and molecular dynamics simulation study of sulfonohydrazides as urease inhibitors
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苯磺酰肼类似物合成及脲酶抑制活性研究，通过磺酰基电子效应调控活性，经微分析、HR-MS及IR光谱确证结构，1H和13C NMR解析溶解结构。活性筛选显示IC50值1.20-22.20 μM，其中化合物4、6、9、10、11活性最强，与PDB中Ni798结合，并运用计算机模拟分析其作用机制。
穆罕默德·塔哈（Muhammad Taha）|尼扎姆·乌丁（Nizam Uddin）|法扎尔·拉希姆（Fazal Rahim）|阿马尔·A·拉扎克·马哈茂德（Ammar A. Razzak Mahmood）|哈立德·扎曼（Khalid Zaman）|赛赫鲁尔·伊姆兰（Syahrul Imran）|赛义德·阿德南·阿里·沙（Syed Adnan Ali Shah）|哈立德·穆罕默德·汗（Khalid Mohammed Khan）
临床药学系，研究与医学咨询研究所（IRMC），伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学（Imam Abdulrahman Bin Faisal University），邮政信箱31441，达曼（Dammam），沙特阿拉伯
摘要
本研究合成了十六种苯磺酰肼类化合物（1-16），作为尿素酶抑制剂。这些化合物以固态形式分离出来，并通过微量分析、高分辨率质谱（HR-MS）和红外光谱（IR spectroscopy）验证了其化学结构。溶液中它们的化学结构通过1H和13C核磁共振（NMR）技术得到了阐明。为了调节合成分子的电子性质并评估其对生物活性的影响，直接在芳香体系中引入了磺酸基团。对合成的化合物进行了抗尿素酶活性筛选，其IC50值范围为1.20 ± 0.10至22.20 ± 0.90 μM，而标准硫脲的IC50值为21.0 ± 0.80 μM。活性最高的化合物是4（IC50 = 2.40 ± 0.10）、6（IC50 = 6.10 ± 0.10 μM）、9（IC50 = 1.80 ± 0.10 μM）、10（IC50 = 1.60 ± 0.10 μM）和11（IC50 = 1.20 ± 0.10 μM），这些化合物与蛋白质数据银行（PDB）结构中指定的催化镍离子（Ni798）发生了相互作用。计算机模拟方法被用来阐明分子内部的相互作用，并系统地建立了整个化合物系列的构效关系。此外，还进行了分子动力学模拟，以提供关于最有效化合物生物活性的详细机制见解。
部分摘录
1. 引言
尿素酶是一种依赖镍的金属酶，可催化尿素水解为氨和氨基甲酸，后者会进一步分解产生额外的氨分子[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]]。尿素酶会导致人类和动物出现多种疾病，因此它是肾结石、急性肾盂肾炎、溃疡以及胃癌等健康并发症（如肝昏迷和尿石症）的致病因素。
化学
化合物1-16是通过将（2,5-二氟苯基）肼（I）与各种芳基磺酰氯在吡啶中反应合成的（方案2）。反应进程通过定期薄层色谱（TLC）进行监测。反应完成后，蒸发溶剂，粗产物用冷水洗涤并干燥。干燥后的产物通过甲醇重结晶得到纯化产物。这些化合物（1-16）通过多种光谱技术进行了全面表征（表1）。
材料与方法
本研究中使用的所有化学品和试剂均来自Sigma Aldrich公司。用于合成吲哚基磺酰胺衍生物的试剂和中间体的纯度通过薄层色谱（TLC）进行检测。TLC分析使用的是涂有硅胶的板（Merck，德国）。红外光谱使用Spectrum One FT-IR光谱仪（Perkin Elmer）记录，波长单位为cm-1。1H NMR和13C NMR光谱也在该仪器上进行测量。
结论
总之，合成了16种磺酰肼类化合物（1-16），作为潜在的尿素酶抑制剂。这些化合物的抗尿素酶活性筛选结果显示，其IC50值范围为1.20 ± 0.10至22.20 ± 0.90 μM，而标准硫脲的IC50值为21.0 ± 0.80 μM。活性最高的化合物是10（IC50 = 1.60 ± 0.10 μM）、11（IC50 = 1.20 ± 0.10 μM）和9（IC50 = 1.80 ± 0.这些化合物被发现在与镍原子（Ni798）发生相互作用。此外，还利用了计算机模拟（in silico）工具来分析分子结构与活性的关系。
CRediT作者贡献声明
穆罕默德·塔哈（Muhammad Taha）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，项目监督。尼扎姆·乌丁（Nizam Uddin）：数据管理，概念构思。法扎尔·拉希姆（Fazal Rahim）：资金筹集，数据分析。阿马尔·A·拉扎克·马哈茂德（Ammar A. Razzak Mahmood）：结果验证，软件应用。哈立德·扎曼（Khalid Zaman）：资源调配，方法学设计。赛赫鲁尔·伊姆兰（Syahrul Imran）：数据可视化，软件操作。赛义德·阿德南·阿里·沙（Syed Adnan Ali Shah）：项目监督，数据分析。哈立德·穆罕默德·汗（Khalid Mohammed Khan）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，项目管理。
