编辑推荐：
这篇综述系统总结了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）及其抑制剂（BTKi）在骨髓源性免疫细胞（如单核/巨噬细胞、小胶质细胞、粒细胞等）中的关键作用，超越了其在B细胞恶性肿瘤中的传统认知。文章深入剖析了BTK通过调控NF-κB、STAT3、NLRP3等通路，影响细胞吞噬、炎症信号和代谢等功能，从而在癌症、自身免疫病（如类风湿关节炎、多发性硬化症）、过敏及神经炎症性疾病中扮演重要角色。最后，文章强调了靶向骨髓细胞中BTK的治疗潜力及当前临床转化进展。
在免疫治疗的武器库中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）曾因其在B细胞发育和功能中的核心地位而声名鹊起，其抑制剂（BTKi）如伊布替尼（ibrutinib）早已成为治疗B细胞恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病CLL）的利器。然而，越来越多的证据揭示，BTK的作用舞台远不止于B细胞。这篇综述带领我们深入探索BTK在先天免疫的骨干——骨髓源性细胞中的广阔天地，揭示其作为连接多种免疫疾病的关键分子开关。
BTK分子结构与激活机制
要理解BTK的功能，需先认识其结构。BTK是一个77 kDa的胞质蛋白，由5个结构域组成：N端的pleckstrin同源（PH）结构域、Tec同源（TH）结构域、SRC同源3（SH3）和SH2结构域，以及C端的激酶结构域。它的激活如同一场精心编排的双人舞：当病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）与B细胞受体（BCR）、Toll样受体（TLRs）、Fc受体或趋化因子受体等模式识别受体（PRRs）结合后，会启动下游信号。BTK被募集至细胞膜，其Tyr551位点首先被磷酸化，随后SH3结构域上的Tyr223位点发生自磷酸化，从而使其完全激活。活化的BTK可进一步激活PLCγ2，产生二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），导致Ca2+内流和蛋白激酶Cβ（PKCβ）激活，这些信号最终汇聚于NF-κB、ERK1/2和NFAT等转录因子，精密调控免疫细胞的活化与功能。
超越B细胞：BTK在骨髓细胞中的关键角色
骨髓细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、粒细胞（中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）以及组织驻留的巨噬细胞（如破骨细胞、库普弗细胞），均表达BTK。在肿瘤微环境中，BTK抑制剂能够靶向髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），增强抗肿瘤免疫。在感染中，BTKi也能调节髓系细胞功能，以更有效地靶向微生物和病毒。截至2026年1月，已有15项正在进行的临床试验在研究BTKi治疗各种自身免疫性疾病的效果，包括类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等。
BTK在单核细胞和巨噬细胞中
- •
X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）的启示：XLA是一种由btk基因突变引起的罕见遗传病。研究XLA患者的免疫细胞，为了解BTK功能提供了独特窗口。BTK缺陷的单核细胞表现出某些免疫、活性氧（ROS）和细胞死亡相关基因的表达差异，但其整体细胞功能影响复杂，取决于具体的刺激和下游通路。
- •
癌症治疗新视角：BTKi最初为治疗B细胞恶性肿瘤而开发，但研究发现它们也能通过靶向髓系细胞发挥作用。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，伊布替尼治疗可增加单核细胞的吞噬活性。在肿瘤模型中，BTKi能减少MDSCs的免疫抑制功能，抑制促瘤的M2样巨噬细胞，并增强CD8+T细胞浸润，从而抑制肿瘤生长。
- •
自身免疫与炎症性疾病：BTK是NF-κB等关键促炎转录因子的重要调节器。在类风湿关节炎中，滑膜巨噬细胞的BTK信号可放大NF-κB介导的细胞因子释放。在IgA肾病中，肾脏巨噬细胞的BTK活化促进疾病进展。临床前研究表明，BTK抑制剂如托莱布鲁替尼（tolebrutinib）、伊伐布鲁替尼（evobrutinib）可抑制LPS刺激的人或小鼠巨噬细胞/单核细胞产生TNF、IL-6等细胞因子，并降低其代谢活性。相应的临床实验也取得进展，例如芬溴替尼（fenebrutinib）在RA和MS中显示出疗效。
BTK在中枢神经系统卫士——小胶质细胞中
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞。BTK在其表型和功能中扮演着重要角色。
- •
阿尔茨海默病（AD）：在AD患者脑组织和5xFAD小鼠模型中，小胶质细胞的BTK表达上调。BTK抑制剂可调节小胶质细胞稳态，抑制其促炎表型，并可能影响其对β-淀粉样蛋白的吞噬。
- •
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：在NMOSD小鼠模型中，BTK+小胶质细胞增多。使用BTK抑制剂（如赞布替尼，zanubrutinib）治疗后，BTK+小胶质细胞减少，病灶缩小，髓鞘脱失和轴索损伤减轻，同时小胶质细胞对髓鞘碱性蛋白（MBP）的吞噬活性增加。
- •
慢性脑低灌注（CCH）与蛛网膜下腔出血（SAH）：在CCH和SAH模型中，小胶质细胞的磷酸化BTK（pBTK）水平上调。托莱布鲁替尼治疗可减少CCH模型中的BTK+小胶质细胞，下调促炎基因（如tnf, il-1β），上调抗炎基因（如il-10, tgfb），并改善SAH模型小鼠的神经功能缺损和存活率。
- •
多发性硬化症（MS）：在MS患者的慢性活动性病灶中，小胶质细胞/巨噬细胞高表达BTK。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，伊伐布鲁替尼治疗可降低疾病严重程度，并减少小胶质细胞的促炎表型。能够穿过血脑屏障的BTK抑制剂（如托莱布鲁替尼、芬溴替尼）正在MS临床试验中进行评估，为通过调节小胶质细胞功能治疗MS带来了新希望。
BTK在粒细胞中
- •
中性粒细胞：BTK在中性粒细胞的募集和功能中发挥作用，但研究结果存在情境依赖性。在感染模型中，BTK缺陷可能损害中性粒细胞招募，加重感染；而在某些无菌炎症模型中，BTK抑制可减少中性粒细胞募集，减轻组织损伤。在败血症或哮喘模型中，BTK抑制剂可降低中性粒细胞产生的炎症介质。
- •
肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞：BTK同样表达于这些细胞，并参与过敏反应。例如，在慢性自发性荨麻疹（CSU）中，BTK抑制剂（如瑞米布鲁替尼，remibrutinib）通过靶向肥大细胞等，可快速、持续地改善症状。
总结与展望
本综述系统性地阐明，BTK是先天免疫和髓系细胞功能的核心调节器，其影响远超越B细胞范畴。通过在不同髓系细胞亚群中抑制BTK，可以改变这些细胞的炎症相关表型和功能，这为BTK抑制剂在多种炎症介导的疾病（包括癌症、自身免疫病、神经炎症性疾病和过敏性疾病）中的应用提供了新的细胞特异性见解和巨大的转化潜力。未来研究需要进一步阐明BTK在不同细胞类型和疾病背景下的精确分子机制，以优化基于BTK的靶向治疗策略。
