Science：衰老如何重塑全身细胞和表观基因组

　　

衰老是多种疾病的首要风险因素。这种关联性凸显了针对衰老过程本身进行干预的潜力，有望延缓或预防衰老相关疾病。

单细胞基因组学领域近年来取得了重大进展，让我们能够解析衰老过程中的变化。不过，此类分析大多聚焦于转录组学，而忽视了染色质景观的影响。

近日，洛克菲勒大学的研究团队利用优化版的单细胞ATAC-seq技术，建立了小鼠21种组织类型的染色质可及性图谱，覆盖三个不同的年龄时间点。他们锁定了最易受衰老影响的细胞类型及其衰退机制。

这项研究成果于2月26日发表在《Science》杂志上，为了解衰老的分子机制提供了资源。

共同通讯作者、洛克菲勒大学副教授Junyue Cao博士表示：“我们的目标不仅是了解衰老带来了哪些变化，还要探究背后的原因。通过绘制细胞和分子层面的变化图谱，我们可以确定衰老的驱动因素。这有助于设计针对衰老过程本身的干预措施。” 

这项研究最令人惊讶的发现之一是，许多与年龄相关的变化在各个器官中是同步发生的，而且近一半的变化在男性和女性之间存在差异。

研究人员将EasySci-ATAC技术应用于32只小鼠21种不同器官中的数百万个单细胞，这些小鼠分别处于三个年龄段：1月龄（幼年期）、5月龄（中年期）和21月龄（老年期）。

他们鉴定出超过1,800种细胞亚型，其中包括许多从未鉴定过的罕见亚型。随后，他们追踪了小鼠体内每种细胞在不同年龄段的丰度变化。

科学家们一直认为，衰老主要改变细胞的工作方式，而不是每种细胞的数量。但新的研究结果表明，约四分之一的细胞类型会随着年龄增长而出现显著的数量变化。某些类型的肌肉细胞和肾脏细胞随年龄大幅减少，而免疫细胞则显著增加。

“这个系统比我们想象的更具动态性，” Cao博士指出。“一些变化发生得非常早，出乎意料。在小鼠五个月大时，一些细胞群就已经开始减少。这表明衰老不仅仅发生在生命后期，而是持续发育过程的一个延续。” 

他指出，同样令人惊讶的是，这些变化在相距甚远的器官之间具有协调性，不同组织中的相同细胞状态会同步出现和衰退。这表明存在一些信号（比如在血液中循环的因子）在协调全身的这些变化。

研究团队还发现了显著的性别差异。约40%的衰老相关变化在男性和女性之间存在显著差异。

例如，女性在衰老过程中表现出更广泛的免疫激活。“这或许能解释为什么女性更容易患上自身免疫性疾病，” Cao博士推测。

除了追踪哪些细胞的数量随年龄而变化，研究人员还绘制了这些细胞类型中DNA可及性随时间变化的图谱。

在他们研究的130万个基因组区域中，约有30万个区域显示出与衰老相关的显著变化。其中1,000个变化出现在多种不同细胞类型中，再次表明驱动全身衰老的生物程序是共有的。许多共有的区域与免疫系统、炎症或干细胞维持有关。

“这挑战了衰老仅仅是随机基因组衰退的观点，” Cao博士谈道。“相反，我们发现了一些特别脆弱的调控热点区域，若要了解衰老的驱动因素，这些区域正是我们应该研究的。” 

“展望未来，这份图谱将成为评估抗衰老干预措施的关键参考，并帮助我们了解染色质重塑、细胞状态转换和组织生理学在衰老过程中如何相互作用，” 作者在文中写道。

为方便大家探索这些数据资源，研究人员目前已建立网站（https://epiage.net/）并免费提供。