《Ageing Research Reviews》：An update on the monogenic causes of Parkinson’s disease: Impact on patient stratification and personalised medicine
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帕金森病（PD）单基因和多基因变异机制研究揭示了α-突触核蛋白、葡萄糖脑苷脂酶等PARK基因在神经退行中的作用，为分层诊断和个体化治疗（如小分子、CRISPR疗法）提供依据，但需解决基因型表型转化、临床应用中的公平性问题。
作者名单：Sakeena Asmi、Anand Krishnan、Sneha Mary Alexander、Jimna Mohamed Ameer、T Nidhish、Sreetama Sen Chandra、TR Keerthi、Rajesh A Shenoi、S G S Chakravarthy、Goutam Chandra
研究机构：印度喀拉拉邦科塔亚姆市Thalappady的Mahatma Gandhi大学校园内，隶属于生物医学研究与超级专科医院（Inter University Centre for Biomedical Research & Super Specialty Hospital）的发育与衰老研究中心（Centre for Development and Aging Research）以及细胞生物学实验室（Cell Biology Laboratory）
摘要
帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制涉及遗传和环境因素。在过去二十五年中，遗传学、基因组学和分子生物学的进步揭示了多种由单基因突变引起的帕金森病类型，这些突变涉及多个帕金森病相关基因（统称为PARK基因），例如SNCA、LRRK2、PRKN、PINK1和DJ-1。目前已发现26个PARK基因，它们携带超过100种与帕金森病风险增加相关的遗传变异。这些基因突变和变异会影响疾病的发病、进展和治疗反应，因此对于理解驱动帕金森病多巴胺能神经元退化的具体分子途径至关重要。这些发现不仅加深了我们对帕金森病发病机制的理解，还为根据患者的遗传特征进行分层治疗提供了依据，为制定个性化治疗方案提供了重要依据。本文综述了帕金森病的单基因病因、相关遗传变异及其在帕金森病病理学中的机制作用。在文章的后半部分，我们探讨了这些单基因发现如何将帕金森病划分为不同亚型，从而实现精准医疗。文中还列举了目前正在研发的个性化疾病修饰疗法，包括小分子药物、反义寡核苷酸、siRNA和CRISPR相关产品以及靶向免疫疗法，并讨论了这些疗法开发过程中面临的挑战。要将这些个性化治疗成果转化为实际临床应用，需要在科学、试验方法、法规、资金和社会政策方面取得同步进展。关键在于，这些进展必须以公平性为原则，同时确保严格的伦理保障和利益相关者的参与，从而使基因型驱动的护理成为全球患者的普遍受益方式，而不仅仅是少数人的特权。
引言
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，其特征包括运动症状（如动作迟缓、僵硬和震颤）以及非运动症状（如认知功能下降、自主神经功能障碍和精神问题）。该疾病的病理特征是黑质致密部（SNpc）中多巴胺能神经元的进行性丧失，以及死亡的多巴胺能神经元内含有α-突触核蛋白（α-Syn）等错误折叠蛋白质聚集物的嗜酸性包涵体（Lewy小体）的积累（Keethedeth和Anantha Shenoi, 2025; Poewe等人, 2017）。目前帕金森病的治疗主要集中在症状管理上，因为尚无根治方法。主要治疗方法是使用左旋多巴替代多巴胺，通常会联合使用卡比多巴以增强疗效并减少副作用。多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂也被用于延长多巴胺的释放时间和缓解症状（Regensburger等人, 2023; Sampaio等人, 2018）。非多巴胺能方法，如腺苷A2A受体拮抗剂和谷氨酸调节剂，也能提供额外的症状缓解（Cenci等人, 2022）。对于对传统药物有抵抗性的患者，深部脑刺激（DBS）技术（针对丘脑底核或苍白球内侧部）可带来显著益处（Hariz & Blomstedt, 2022）。尽管采取了这些治疗措施，但由于帕金森病中特定神经退化的分子机制复杂且了解不足，黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丧失仍然是长期管理的重大挑战。
传统上认为帕金森病是一种散发性疾病，但多项遗传学研究表明，约5-15%的帕金森病病例具有单基因起源（Morris和Lim, 1993; Trevisan等人, 2024）。不同人群中携带致病性变异的帕金森病患者比例存在差异，某些人群中这一比例甚至高达50%。这些基因的发现彻底改变了我们对帕金森病发病机制的理解，并为诊断、预后和治疗干预开辟了新的途径。对帕金森病遗传因素的探索始于20世纪末，当时观察到该疾病在家族中的聚集现象。早期流行病学研究提示存在遗传因素，但直到1997年在Contursi家族中发现SNCA基因突变后，才建立了帕金森病与遗传的直接关联（Spillantini等人, 1997）。这一发现成为帕金森病研究的转折点，随后的全基因组关联研究发现了更多致病基因和风险相关基因（Nalls等人, 2019）。下一代测序技术的进步加速了单基因和多基因因素的识别，为理解疾病机制和潜在治疗靶点提供了更深入的见解。
部分内容摘要
α-突触核蛋白（SNCA/PARK1/4）
1997年，在4号染色体22.1位置的SNCA基因中发现了一个与帕金森病相关的突变，该突变在一个意大利家族和三个希腊裔无关家族中被证实（Polymeropoulos等人, 1997）。首次报道的突变是一个错义点突变A53T，即SNCA基因第209位核苷酸从鸟嘌呤（G）变为腺嘌呤（A）（G209A），该突变与常染色体显性遗传的早发性帕金森病（EOPD）相关（Ki等人, 2007; Mu?oz等人, 1997; Zareparsi等人, 1998）。
葡萄糖脑苷脂酶A1（GBA1）
位于1号染色体21位置的GBA1基因编码β-葡萄糖脑苷脂酶，这是一种广泛存在于溶酶体中的水解酶（Miyoshi等人, 2022）。该基因的纯合突变通常与溶酶体贮积症——戈谢病相关。大约5-15%的帕金森病患者携带GBA1基因的杂合突变，这使得这些突变成为帕金森病最重要的遗传风险因素。
单基因帕金森病的病理生理学机制
单基因帕金森病的发现显著推进了我们对疾病分子和细胞发病机制的理解。虽然特发性帕金森病仍主要是多因素引起的，但由特定PARK基因突变导致的单基因帕金森病为理解神经退化的基本途径提供了关键线索（Belin & Westerlund, 2008）。这些发现揭示了帕金森病的一些关键病理机制，包括线粒体功能障碍和蛋白质代谢紊乱等。
帕金森病遗传学对患者分层的影响
帕金森病遗传形式的发现彻底改变了患者的分层方法，使得可以根据分子和临床特征进行更精确的分类。与传统主要基于发病年龄、疾病进展速度和症状严重程度的分类方法不同，遗传学研究引入了基于生物学特征的分层方法。这种分层有助于识别具有相似疾病机制和不同临床表型的患者。
基于患者突变的个性化治疗
对携带致病突变的帕金森病患者进行遗传咨询对于解读检测结果和指导临床管理至关重要。随着我们对帕金森病遗传学理解的深入，针对特定基因突变的个性化医疗正在逐渐成为主流。通过识别LRRK2、GBA1、SNCA和PRKN等基因的突变，可以将患者分为不同的基因亚组，从而实施针对性的治疗。
患者异质性和选择偏差
即使对于已明确遗传特征的帕金森病基因（如LRRK2、GBA1、SNCA、PRKN、PINK1、VPS35），许多序列变异的意义仍不明确（VUS）。基因型的外显率受年龄、性别和祖先的影响，加上寡基因效应和基因-环境相互作用，使得将基因型转化为明确的风险评估、预后或治疗决策变得复杂。这种不确定性给遗传咨询、试验队列选择和基于基因型的治疗设计带来了挑战。
结论
单基因突变的发现将帕金森病从主要基于临床表现的疾病转变为一系列具有明确机制特征的亚型。SNCA、LRRK2、GBA1、PRKN、PINK1等基因的变异定义了不同的生物学途径，如α-突触核蛋白稳态、溶酶体功能障碍、激酶信号传导和线粒体质量控制，这些途径可用于患者的合理分层。结合基因型、分子生物标志物、影像学和数字表型分析，可以实现更精确的分层。
未引用的参考文献
（修正声明，2020年；DharaniKamaraj, 2024年；Kish等人, 1988年；Li等人, 2024年；Li等人, 2007年；Liu等人, 2022年；Nichols等人, 2009年；Samaranch等人, 2010年；Tan等人, 2010年；Wang等人, 2011年；Wang等人, 2023年；West, 2015年；Yahya等人, 2023a；Yahya等人, 2023b）
利益冲突声明
作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系和个人关联：Goutam Chandra表示获得了印度科技部生物技术部的财政支持；Sreetama Sen Chandra表示获得了印度科技部生物技术部的财政支持；Rajesh Shenoi未提及具体的财务支持来源。
致谢
我们感谢所有在帕金森病遗传学和个性化医疗领域做出贡献的研究人员。本研究得到了印度科技部（DBT）颁发的Ramalingaswami再进入奖学金（BT/RLF/Re-entry/42/2016）以及印度医学研究委员会（ICMR）提供的资助（EMDR/SG/11/2024-01-05510）。SSC获得了DBT的BioCare奖学金（BT/PR50892/BIC/101/1279/2023）的支持；SA和SMA则获得了其他资助（33/20/2019-TF/Rare/BMS和JMA）。
